Turinys
- Atsakymas į imuninės kontrolės punkto blokadą: biologiniai žymekliai
- Neatitikimo taisymo būsena
- Vėžys ir imuninė sistema: sudėtinga sąveika
- Žodis iš „Wellwell“
Geros naujienos yra tai, kad pastaruoju metu pasisekus vaistams, vadinamiems imuninės kontrolės punkto inhibitoriais, imunoterapija vėžio gydymui buvo atgaivinta. Dabar, be to, kad sukurta daugiau imuninės kontrolės punkto inhibitorių, mokslininkai randa būdų, kaip geriau nustatyti geriausius kandidatus į tokius vaistus.
Kitaip tariant, ekspertai nori suskaidyti, kuriems pacientams greičiausiai bus naudinga tokio tipo imunoterapija, o tai reiškia, kad kieno vėžys greičiausiai sumažės ar net išnyks dėl šio gydymo.
Atsakymai nėra aiškūs, todėl verta skirti šiek tiek laiko, kad suprastumėte šio pažangaus tyrimo pagrindus.
Atsakymas į imuninės kontrolės punkto blokadą: biologiniai žymekliai
Mokslininkai tiria būdus, kaip nustatyti, kurios imunoterapijos bus efektyviausios kiekvienam pacientui. Idealiu atveju onkologas (gydytojas, kurio specializacija yra vėžio gydymas) norėtų ištirti žmogaus vėžines ląsteles dėl biologinio žymeklio (arba kelių biomarkerių).
Šie biologiniai žymekliai nuspėtų žmogaus tikimybę reaguoti į specifinę imunoterapiją. Tokiu būdu laikas ir galimas neigiamas poveikis nėra švaistomi vaistams, kurie, kaip jau žinoma, yra mažiau veiksmingi tokio tipo vėžinėms ląstelėms.
Trys vėžio biomarkerių pavyzdžiai, kurie gali padėti numatyti žmogaus atsaką į imuninės kontrolės punkto inhibitorius, yra šie:
- PD-L1 ekspresija (ar naviko ląstelės ekspresuoja baltymą, vadinamą užprogramuotu mirties ligandu 1)
- Mutacinė apkrova (ar naviko ląstelėse yra daug genetinių mutacijų)
- Neatitikimo būklė (neatsižvelgiant į tai, ar naviko ląstelėse trūksta remonto ar trūkumų)
Panagrinėkime šiuos tris biologinius žymenis išsamiau. Tokiu būdu galite suprasti šiek tiek mokslo, kodėl imuninės sistemos kontrolės punkto inhibitorius gali veikti vienam, o ne kitam asmeniui.
PD-L1 išraiška
PDL-1 yra baltymas, ekspresuojamas ant kai kurių vėžinių ląstelių paviršiaus. Jo tikslas - apgauti imuninę sistemą manant, kad šios vėžinės ląstelės yra sveikos arba „geros“. Tokiu būdu navikas išvengia imuninės sistemos atakos - klastingos, tačiau sudėtingos ir vengiančios taktikos.
Tačiau dabar yra vaistų, kurie blokuoja PD-L1. Tokiu būdu vėžį nustato imuninė sistema, nes vėžinės ląstelės prarado kaukę, taip sakant. Vaistai, blokuojantys PD-L1, vadinami imuninės sistemos kontrolės punkto inhibitoriais ir apima:
- Tecentriq (atezolizumabas): blokuoja PD-L1
- Bavencio (avelumabas): blokuoja PD-L1
- Imfinzi (durvalumabas): blokuoja PD-L1
Šie vaistai buvo naudingi gydant daugybę skirtingų vėžių, tokių kaip šlapimo pūslės vėžys, nesmulkialąstelinis plaučių vėžys ir Merkel ląstelių odos vėžys.
Taip pat yra imuninės kontrolės punkto inhibitorių, kurie blokuoja PD-1 (kuris jungiasi su PD-L1 ir kurį taip pat gali ekspresuoti vėžinės ląstelės), ir jie apima:
- Opdivo (nivolumabas): blokuoja PD-1
- Keytruda (pembrolizumabas): blokuoja PD-1
Tyrimai rodo, kad šie vaistai yra naudingi gydant vėžį, pvz., Melanomą, nesmulkialąstelinį plaučių vėžį, inkstų vėžį, šlapimo pūslės vėžį, galvos ir kaklo vėžį bei Hodžkino limfomą.
Ieškodami biomarkerių, kurie nustatytų tikimybę, kad asmuo reaguos į vieną iš aukščiau išvardytų vaistų, mokslininkai pradėjo tirti vėžines ląsteles dėl PD-L1. Iš tiesų, nors tyrimai rodo, kad PD-L1 ekspresija yra vienas veiksnys, labiausiai susijęs su atsaku į PD-L1 ar PD-1 blokatorių, vis dar reikia atlikti daugiau tyrimų.
Kitaip tariant, vien PD-L1 ekspresija gali būti nepakankamas rodiklis, rodantis, ar asmens vėžys sumažės ar išnyks vartojant vieną iš aukščiau paminėtų vaistų. Tai nėra tobulas biomarkeris, tačiau kol kas geras.
Mutacinė apkrova
Be PD-L1 ekspresijos vėžinėse ląstelėse, mokslininkai ištyrė ryšį tarp naviko mutacinės apkrovos ir jo atsako į imuninio kontrolinio taško inhibitorių.
Pirma, norint suprasti, kas yra mutacinė apkrova, turite suprasti, kas yra mutacija ir kaip tai susiję su vėžiu.
Kas yra mutacija?
Mutacija yra DNR sekos, iš kurios susidaro genas, pokytis. Mutacijos gali būti paveldimos (tai reiškia, kad jas perdavė jūsų tėvai) arba įgytos.
Esant įgytoms mutacijoms, mutacija yra tik somatinėse ląstelėse (visose kūno ląstelėse, bet kiaušinių ir spermos ląstelėse), todėl jų negalima perduoti kitai kartai. Įgytos mutacijos gali atsirasti dėl aplinkos veiksnių, tokių kaip saulės pažeidimai ar rūkymas, arba dėl klaidos, įvykusios ląstelės DNR kopijuojant (vadinamą replikacija).
Kaip ir normaliose ląstelėse, įgytos mutacijos taip pat pasitaiko vėžinėse ląstelėse, o tam tikrų rūšių vėžiuose mutacijų dažnis yra didesnis nei kitų. Pavyzdžiui, du vėžio tipai, turintys daug somatinių mutacijų, yra plaučių vėžys - nuo cigarečių dūmų poveikio ir melanomos - nuo saulės poveikio.
Kas yra didelė mutacinė apkrova?
Yra tyrimų, kurie rodo, kad navikai, kuriems būdingas didelis somatinių mutacijų dažnis (didesnė mutacinė apkrova), greičiausiai reaguoja į imuninės kontrolės punkto inhibitorius, nei navikai, turintys mažesnį genetinių mutacijų dažnį.
Tai prasminga, nes esant daugiau mutacijų, navikas teoriškai būtų labiau atpažįstamas žmogaus imuninei sistemai. Kitaip tariant, sunku paslėpti visus tuos genų sekos sutrikimus.
Tiesą sakant, šios naujos genų sekos sukuria naujus navikui specifinius baltymus, vadinamus neoantigenais. Tikėtina, kad šiuos neoantigenus imuninė sistema atpažįsta ir užpuola (vadinamus imunogeniniais vėžio neoantigenais, nes jie sukelia imuninį atsaką).
Neatitikimo taisymo būsena
Žmogaus kūnas patiria nuolatinį taisymo procesą, kad pašalintų DNR klaidas, padarytas ląstelių replikacijos metu. Šis DNR klaidų taisymo procesas vadinamas neatitikimų taisymu.
Imuninių kontrolinių punktų inhibitorių tyrimai parodė, kad auglio neatitikimo atstatymo būsena gali būti naudojama žmogaus reakcijai į imunoterapiją nuspėti. Tiksliau, navikai, kurių neatitikimas yra nepakankamas (tai reiškia, kad abi neatitikimo taisymo geno kopijos yra mutavusios arba nutildytos) negali ištaisyti DNR klaidų.
Jei vėžinių ląstelių gebėjimas atstatyti DNR pažeidimus yra sumažėjęs, jos gali sukaupti daug mutacijų, dėl kurių jos gali būti atpažįstamos imuninei sistemai. Kitaip tariant, jie pradeda vis labiau skirtis nuo įprastų (nevėžinių) ląstelių.
Tyrimai rodo, kad vėžiuose, kurių trūkumų neatitinka, trūksta daug baltųjų kraujo kūnelių, kurie paliko kraują, kad patektų į naviką - tai stipraus imuninio atsako požymis ir nuoroda, kad šis vėžys yra daug labiau pažeidžiamas imunoterapijos.
Tai priešingai nei neatitinkantys, patyrusių vėžių atvejai, kai baltųjų kraujo kūnelių naviko infiltracija yra maža.
Vėžys ir imuninė sistema: sudėtinga sąveika
Imunoterapijos, nukreiptos į kontrolinius baltymus, atsiradimas atnešė jaudulio ir vilties tiems, kurie gydo ir ištveria vėžį. Tačiau atsižvelgiant į netobulą PD-L1 ekspresijos biomarkerį, reikia nustatyti ir ištirti kitus patikimus biologinius žymenis. Nors mutacinis krūvis ir DNR atstatymo neatitikimas yra puikus pradžia, testus vis dar reikia patvirtinti, kad juos būtų galima naudoti pacientams.
Taigi, nustatant asmens galimybę reaguoti į specifinę imunoterapiją, tikriausiai bus analizuojami kelių tipų duomenys - auglio genetinis profilis, taip sakant.
Žodis iš „Wellwell“
Galiausiai reikia nepamiršti čia pateiktų sudėtingų detalių.
Atvirkščiai, prašome suprasti, kad nors perspektyvūs ir nepaprastai įdomūs, imuninės kontrolės punkto inhibitoriai yra tik FDA patvirtinti gydyti specifinius vėžio tipus ir stadijas. Jie gali būti atsakymas jums ar jūsų artimam žmogui, tačiau gali parodyti didžiulę pažangą kuriant naujus vėžio gydymo būdus. Bet kokiu atveju išlikite viltingi ir tęskite tvirtą kelionę.