Turinys
- Ankstyvųjų tyrimų iššūkiai ir apribojimai
- Terapinių vakcinų kilimas
- Kokia yra ŽIV vakcinos tyrimų ateitis?
- Ar verta skiepų tyrimus išleisti milijardams?
Praėjus daugiau nei 35 metams nuo epidemijos, mes dar nematėme nieko, kas artėtų prie perspektyvaus kandidato, ar užkirsti kelią viruso plitimui, ar suteikti ŽIV sergantiems žmonėms galimybę kontroliuoti virusą nenaudojant narkotikų.
Ar tai būtinai reiškia, kad per visą tą laiką mes niekur nepasiekėme? Nors gali atrodyti, kad taip, atrodo, nesibaigianti virtinė viešų nesėkmių, tiesa ta, kad dar 1980-aisiais ir 90-aisiais mes turėjome labai mažai priemonių genetinėms viruso paslaptims atskleisti.
Šiandien, kai turime vis daugiau ir daugiau šių įrankių - pradedant pažangiąja 3D elektronų mikroskopija ir baigiant naujos kartos genų redagavimu - ar mes arčiau arčiau sunkiai išgydomo ŽIV gydymo?
Ankstyvųjų tyrimų iššūkiai ir apribojimai
Faktas yra tas, kad net 1984 m. Mokslininkai gerai suprato iššūkius, su kuriais susidūrė kurdami veiksmingą vakciną. Technologijų vertinimo tarnybos pateiktoje Kongreso ataskaitoje tyrėjai pažymėjo, kad:
"Nei gyvos virusinės vakcinos nuo AIDS, nei visi inaktyvuoti preparatai, turintys genetinę AIDS viruso medžiagą, šiuo metu nežada daug žadančių", pridurdami, kad "jei genetinės (ŽIV) mutacijos yra pakankamai reikšmingos ... bus sunku sukurti veiksminga vakcina “.
Dilemą papildė faktas, kad daugelis vakcinos sukūrimui reikalingų technologijų tuo metu buvo daugiausia eksperimentinės, ypač rekombinantinės DNR technologijos, naudojamos šiuolaikiniuose vakcinos tyrimuose.
Tačiau net ir dėl šių ankstyvų nesėkmių mokslininkai įgijo daug žinių apie tradicinių vakcinų dizaino apribojimus, būtent:
- kad vadinamosios „visiškai nužudytos“ vakcinos (kuriose ŽIV fiziškai sunaikina antibiotikai, chemikalai, šiluma ar radiacija), nesukelia atitinkamo imuninio atsako.
- tai, kad paprasčiausiai suaktyvinti natūralų kūno imunitetą yra nepakankama, nes ŽIV naikina pačias ląsteles, kurios organizuoja imuninį atsaką (CD4 T-ląstelės), todėl kūnas negali būti veiksmingas gynyboje.
- kad didelis mutacijos lygis suteikia ŽIV milžinišką genetinę įvairovę, dėl to sukurti vieną vakciną, galinčią neutralizuoti visas ŽIV atmainas, nepaprastai sunku, o gal net neįmanoma.
Terapinių vakcinų kilimas
Pastaraisiais dešimtmečiais daugybė tyrimų buvo skiriama terapinių vakcinų kūrimui. Trumpai tariant, jei kandidatas į vakciną negali visiškai užkirsti kelio infekcijai, jis jau gali užkrėsti arba sulėtinti ligos progresavimą. Kad terapinė vakcina būtų laikoma veiksminga, valdžios institucijos siūlo, kad ji turėtų sustabdyti mažiausiai 50 proc. Infekuotų asmenų.
Pastaraisiais metais žengėme arčiau šio tikslo RV144 tyrimas Šis Tailando tyrimas, apjungęs du skirtingus kandidatus į vakciną (kurie abu buvo nepakankamai geri), parodė, kad tarp vakcinos grupės dalyvių, palyginti su placebo grupe, infekcijos sumažėjo šiek tiek 31%.
Netrukus po to teismo įvyko RV505, kuris turėjo išplėsti šiuos rezultatus, derinant „pradinę“ vakciną su „stiprinančiąja“ vakcina, esančia neįgaliame adenoviruse (dažnas viruso tipas, susijęs su peršalimu). Tačiau vietoj to, tyrimas buvo nutrauktas anksčiau laiko 2013 m. Balandžio mėn., Kai buvo pranešta, kad daugiau vakcinos dalyvių buvo užsikrėtę nei nevakciniais.
Po to daugelis mokslininkų bendruomenės išreiškė susirūpinimą dėl RV505 paliktos tuštumos ir nurodė, kad tai galėtų labai palikti vakcinų iniciatyvas dešimtmečiams.
Kokia yra ŽIV vakcinos tyrimų ateitis?
Nepaisant RV505 gedimo, daugelyje mažesnių bandymų buvo toliau tiriamos įvairios pradmenų / stiprintuvų strategijos. Pirmasis iš jų,RV305, įdarbino 167 ŽIV neigiamus dalyvius iš ankstesnio RV144 tyrimo Tailande. Tyrimo tikslas yra nustatyti, ar papildomos revakcinacijos padidins apsaugą, viršijančią 31 proc.
Antrasis tyrimas, žinomas kaipRV306, ištirs skirtingų tipų stiprinamųjų vakcinų, vartojamų kartu su originaliomis RV144 vakcinomis, veiksmingumą.
Tuo tarpu didžioji dalis naujausių tyrimų buvo sutelkta į vadinamąsias „užmušk“ strategijas. Kombinuotu metodu siekiama panaudoti specializuotus vaistų agentus, kad išstumtų ŽIV iš paslėptų ląstelių rezervuarų, o antrasis agentas (ar agentai) veiksmingai naikina laisvai cirkuliuojantį virusą.
Buvo šiek tiek pavykę išvalyti virusų rezervuarus, įskaitant HDAC inhibitorių (vaistų, priskiriamų antipsichotikams), vartojimą. Nors turime daug sužinoti apie tai, kaip plačiai paplitę šie paslėpti rezervuarai, požiūris atrodo perspektyvus.
Panašiai mokslininkai pažengė kurdami imunologinius agentus, galinčius paskatinti natūralią organizmo imuninę gynybą. Svarbiausia šioje strategijoje yra vadinamieji plačiai neutralizuojantys antikūnai (bNabs) - specializuoti baltymai, galintys išnaikinti platų ŽIV potipių spektrą (priešingai nei plačiai neutralizuojantys antikūnai, galintys užmušti vieną padermę).
Tyrinėdami elitinius ŽIV kontrolierius (asmenis, kuriems būdingas atsparumas ŽIV), mokslininkai sugebėjo nustatyti ir skatinti daugelio perspektyvių BNAb gamybą. Vis dėlto lieka pagrindinis klausimas: ar mokslininkai gali sužadinti ŽIV, kad nepakenktų užkrėstam asmeniui, gausiai reaguoti? Iki šiol pažanga buvo perspektyvi, jei ji ir kukli.
Apskritai šie bandymai laikomi reikšmingais, nes jie remiasi ankstesnių vakcinų nesėkmių patirtimi, būtent:
- Nesėkmė ne visada reiškia pralaimėjimą. AIDVAX vakcina, kurios nepavyko atlikti 2003 m. Atlikus du bandymus su žmonėmis, buvo sėkmingai pritaikyta kaip „revakcinacija“ RV144 tyrimui.
- 50 procentų nėra mums pasiekiama. Tiesą sakant, Tailando tyrimas parodė, kad pirmaisiais metais vakcinų veiksmingumas buvo didesnis nei 60 proc., O laikas bėgant palaipsniui mažėjo. Tai rodo, kad papildomos skiepijimo ar skatinimo strategijos gali suteikti didesnę ir patvaresnę apsaugą.
- Turime rasti būdų, kaip „apriboti konkurenciją“. Naujausi tyrimai parodė, kad konkuruojantys antikūnai gali būti RV505 gedimo esmė. Genetinis modeliavimas rodo, kad vakcinos ne tik paskatino imunoglobulino G (IgG) antikūnų gamybą, kaip numatyta, bet ir paskatino imunoglobulino A (IgA) antikūnų padidėjimą, kuris slopino apsauginį poveikį. Jų paieška reiškia įveikti arba šis konkurencinis efektas greičiausiai bus didžiausias iššūkis.
- Tikėtina, kad nerasime vienos vakcinos.Dauguma ekspertų sutinka, kad ŽIV išnaikinimui arba terapiniam „gydymui“ gali būti taikomas kombinuotas požiūris. Derindami tradicinius vakcinos ir imunologinius metodus, daugelis mano, kad mes galime užkirsti kelią ŽIV tiek dėl savo gebėjimo užkrėsti, tiek dėl galimybės pasislėpti nuo aptikimo.
Ar verta skiepų tyrimus išleisti milijardams?
Tuo metu, kai ŽIV lėšos yra arba mažinamos, arba nukreipiamos, kai kurie pradėjo abejoti, ar laipsniškas įrodymų rinkimas bandymų būdu ir klaidų dėka garantuoja vakcinos tyrimams jau išleistus 8 milijardus dolerių. Kai kurie mano, kad tai yra žmonių ir finansinių išteklių švaistymas, o kiti, pavyzdžiui, Robertas Gallo, teigė, kad dabartiniai vakcinų modeliai nėra pakankamai tvirti, kad pateisintų laipsnišką požiūrį.
Kita vertus, kai mes pradedame daugiau suprasti apie ląstelių sukeltą imunitetą ir iš esmės neutralizuojančių antikūnų stimuliavimą, kiti mano, kad žinias galima lengvai pritaikyti kitiems ŽIV tyrimų aspektams.
2013 m. Interviu suglobėjas laikraštis, Françoise'as Barre-Sinoussi, įskaitytas kaip vienas iš ŽIV atradėjų, išreiškė įsitikinimą, kad funkcinis gydymas gali būti matomas per ateinančius 30 metų.
Nesvarbu, ar prognozė kelia lūkesčius, ar silpnina viltį, akivaizdu, kad judėjimas pirmyn yra vienintelis realus variantas. Ir kad vienintelė tikra nesėkmė yra ta, iš kurios nieko nesimokome.