Turinys
- Kas yra amiloidas-beta?
- Sinapsės sunaikinimas
- Aktinas ir Kofilinas
- Narkotikų tikslai
- Alternatyvios teorijos
Nors į daugelį klausimų vis dar neatsakyta, amiloido kaskados hipotezėje teigiama, kad per didelis peptido, vadinamo amiloidu-beta, kaupimasis yra pagrindinis Alzheimerio ligos įvykis: šis kaupimas sukelia daugybę įvykių, dėl kurių miršta smegenų ląstelės, ir galiausiai, Alzheimerio liga.
Kas yra amiloidas-beta?
Amiloidas-beta, dar vadinamas beta-amiloidu, susidaro iš didelio baltymo, vadinamo amiloido pirmtako baltymu (APP). Tyrėjai dar tiksliai nežino APP funkcijos, tačiau tai gali turėti įtakos smegenų ląstelių veiklai.
Specialūs fermentai (vadinami sekretaze) šį baltymą pjausto tam tikrose vietose, o vienas iš šio „skilimo“ produktų yra amiloidas-beta peptidas.
Šie amiloido-beta peptidai susilieja į vadinamuosius oligomerus, ir pagal amiloido kaskados hipotezę būtent šie oligomerai yra toksiški smegenų ląstelėms, sukeliantys labai ankstyvas Alzheimerio ligos pažinimo problemas.
Vėliau šie oligomerai suformuoja plokšteles, būdingas Alzheimerio ligai, tačiau būtent oligomerai, priešingai nei plokštelės, yra tikri toksiniai veiksniai.
Sinapsės sunaikinimas
Tiesą sakant, žurnale paskelbti tyrimai Mokslas 2013 m. nustatyta, kad amiloidas-beta pradeda sunaikinti sinapses, kol nesusikaupia plokštelėse, kurios lemia nervinių ląstelių mirtį.
Naudodami genetiškai modifikuotas peles, tyrėjai nustatė naują baltymą, pelėms vadinamą PirB, o žmonėms - LilrB2, pritraukia amiloido-beta grupes ir išskiria biocheminės veiklos kaskadą, dėl kurios sunaikinamos sinapsės.
Pelės be PirB buvo atsparios atminties suskaidymui ir sinapsės praradimui, susijusiems su Alzheimerio liga.
Aktinas ir Kofilinas
Be to, tyrime buvo nustatytas kitas fermentas - kofilinas - ir jo sąveika su baltymu aktinu gali būti raktas į supratimą apie Alzheimerio ligos atmintį.
Aktinas yra statybinis blokas, būtinas sinapsinei struktūrai palaikyti. Kofilinas skaido aktiną.
Kai amiloidas-beta jungiasi su PirB, kofilino aktyvumas paspartėja, dėl to sunaikinamas aktinas ir pablogėja sinapsės, dėl kurių prarandama atmintis.
Narkotikų tikslai
Amiloido-beta hipotezė buvo svarbi kuriant vaistus, skirtus Alzheimerio ligos prevencijai ir gydymui. Tačiau iki šiol farmacijos kompanijoms tai nebuvo labai sėkminga.
Solanezumabas
2016 m. Eli Lilly nutraukė Alzheimerio ligos vaisto solanezumabo tyrimus po to, kai jį vartoję pacientai neparodė pagerėjimo požymių, palyginti su vartojusiais placebą.
Vaistas, skirtas amiloidinių apnašų kaupimuisi smegenyse sumažinti, buvo tiriamas 2 129 pacientams, kuriems diagnozuota lengva Alzheimerio liga serganti silpnaprotystė, dalyvavo daugianacionaliniame EXPEDITION3 tyrime.
Nors tyrimai rodo, kad solanezumabas veiksmingai skaidė amiloido-beta plokšteles, vaistas neturėjo įtakos kognityvinei veiklai.
Verubecestat
2017 m. „Merck“ nutraukė Alzhaimerio vaisto verubecestato, beta-amiloido pirmtakų baltymus skaidančio fermento 1 (BACE) inhibitoriaus, tyrimus.
Tiriant 1958 pacientus, kuriems kliniškai diagnozuota lengva ar vidutinio sunkumo Alzheimerio liga, nustatyta, kad vaistas mažina beta-amiloido kiekį smegenų-stuburo skysčiuose, tačiau nepaveikė atminties ar pažinimo funkcijos.
Tyrimas buvo sustabdytas anksti dėl veiksmingumo trūkumo ir nepageidaujamų reiškinių, įskaitant bėrimą, kritimus ir traumas, miego sutrikimus, mintis apie savižudybę, svorio kritimą ir plaukų spalvos pasikeitimą.
Alternatyvios teorijos
Nors kelios įrodymų linijos, patvirtinančios amiloido kaskados hipotezę, taip pat turi nemažai iššūkių. Viena vertus, plokštelėse besikaupiantis amiloidas-beta atsiranda normaliai senstant, taip pat sergant Alzheimerio liga.
Kita vertus, kito baltymo, vadinamo tau, nuosėdos sudaro raizginius, kurie geriau koreliuoja su Alzheimerio ligos pažinimo problemomis nei su plokštelėmis.
Galiausiai yra ir kitų alternatyvių teorijų, tokių kaip mitochondrijų kaskados hipotezė, kurios buvo pasiūlytos paaiškinti, kas sukelia Alzheimerio ligą.