Kas yra vėžio angiogenezė?

Turinys

• Apibrėžimas ir pagrindai
• Angiogenezės vaidmuo vėžio augime
• Angiogenezės procesas
• Angiogenezės reguliavimas
• Angiogenezės tipai
• Angiogenezė ir gydymas vėžiu
• Angiogenezės inhibitoriai
• Antiangiogeninė dieta

Angiogenezė apibrėžiama kaip naujų kraujagyslių susidarymas, palaikantis audinių augimą. Tai būtina vystant kūdikį ir „gera“ audinių taisymo fone, bet bloga vėžio atveju. Angiogenezė iš tikrųjų yra vėžio požymis, būtinas tiek vėžio augimui (progresavimui), tiek plitimui (metastazėms). Prieš naviko augimą iki didesnio nei kelių milimetrų dydžio, reikalingos naujos kraujagyslės, užtikrinančios pakankamą ląstelių aprūpinimą deguonimi ir maistinėmis medžiagomis. Kadangi navikai negali augti be angiogenezės, vaistai, vadinami angiogeneze, dabar vartojami su kelių rūšių vėžiu.

Angiogenezė apima naujų kraujagyslių dygimą ar padalijimą iš kraujagyslių, kurios yra jau yra (esanti kraujagyslė), priešingai nei terminas vaskulogenezė, reiškiantis naujų kraujagyslių „kilmę“. Dėl svarbos angiogenezę kruopščiai reguliuoja abi medžiagos, kurios stimuliuoja ir slopina procesą.

Apibrėžimas ir pagrindai

Angiogenezės terminas yra kilęs iš šaknies žodžių angio, reiškiančio kraują, ir genezės, reiškiančios formavimąsi. Limfangiogenezės terminas reiškia naujų kraujagyslių ir limfagyslių susidarymą.

Istorija

Angiogenezės sąvoka pirmą kartą buvo keliama prieš kelis šimtmečius, tačiau naviko augimo priklausomybė nuo angiogenezės nebuvo gerai suprantama tik aštuntojo dešimtmečio pradžioje, kai Judah Folkman įtarė, kad užkertant kelią naujų kraujagyslių formavimuisi esant mažiems vėžiams, galima išvengti jų augimo. Pirmasis vaistas, slopinantis angiogenezę, buvo patvirtintas 2004 m.

Gera ir bloga angiogenezė (normali ir nenormali)

Angiogenezė gali būti normalus ir sveikas kūno procesas, kai reikia naujų kraujagyslių. Tai įvyksta kaip vaikų augimo dalis, kai mėnesines turinčioms moterims gimdos gleivinė išsiskiria kiekvieną mėnesį ir kai žaizdų gijimo procese reikalingos naujos kraujagyslės. Tyrėjai iš tikrųjų ieško būdų padidinti angiogenezė audinių pažeidimo fone, pavyzdžiui, po širdies priepuolio.

Kaip ir daugelio procesų organizme atveju, yra subtili pusiausvyra. Sergant vėžiu, šis naujų kraujagyslių susidarymas (angiogenezė) leidžia augliams augti.

Angiogenezė iš esmės reiškia tą patį, ką neovaskuliarizacija, nors neovaskuliarizacija reiškia bet kokio tipo kraujagysles (arteriją, veną, kapiliarą, limfinę kraujagyslę).

Angiogenezė ir vaskulogenezė

Yra keletas terminų, apibūdinančių kraujagyslių augimą su tam tikrais svarbiais skirtumais. Angiogenezė reiškia iš anksto egzistuojantis kraujagyslės. Vaskulogenezė, priešingai, reiškia de novo (originalas) kraujagyslių susidarymas embrione. Šios de novo kraujagyslės atsiranda iš nesubrendusių ląstelių, vadinamų angioblastais, kurios diferencijuojasi (tampa brandesnės) į endotelio ląsteles. (Tačiau yra keletas tyrimų, kurie rodo, kad vaskulogenezė gali vaidinti svarbų vaidmenį kai kuriems vėžiams.)

Angiogenezės vaidmuo vėžio augime

Angiogenezė domina vėžį, nes dėl vėžio reikia formuotis naujoms kraujagyslėms augti ir metastazuoti. Norint, kad vėžys išaugtų daugiau nei maždaug vienas milimetras (1 mm), reikia atlikti angiogenezę. Vėžiai tai daro išskirdami medžiagas, kurios stimuliuoja angiogenezę, taigi ir vėžio augimą.

Vaidmuo metastazėse (išplitimas)

Angiogenezė yra ne tik procesas, reikalingas vėžio augimui ir įsiskverbimui į kaimyninius audinius, bet ir metastazėms atsirasti. Kad vėžinės ląstelės galėtų keliauti ir įsirengti naujus namus už savo kilmės ribų, šios ląstelės turi pritraukti naujų kraujagyslių, kad palaikytų jų augimą naujose vietose.

Angiogenezės procesas

Angiogenezės procesas apima kelis etapus, kuriuose dalyvauja endotelio ląstelės (ląstelės, sujungiančios indus). Jie apima:

• Inicijavimas: Angiogenezės procesas turi būti aktyvuotas tam tikru signalu (prieš tai manoma, kad kraujagyslės turi išsiplėsti ir tapti pralaidesnės)
• Dygimas ir augimas (dauginimasis)
• Migracija
• Vamzdžių formavimas
• Diferenciacija (brendimas)

Vėžiai taip pat verbuoja ląsteles, žinomas kaip pericitus, kurios yra svarbios palaikant naujas kraujagysles.

Visą procesą kruopščiai reguliuoja baltymai, kurie bet kokiu būdu gali pakreipti pusiausvyrą; arba aktyvina, arba slopina angiogenezę. Kiekviename iš šių etapų auglio mikroaplinka arba normalus audinys, supantis naviką, vaidina lemiamą vaidmenį.

Kai tai įvyksta

Paprastai angiogenezę galima laikyti „išjungta“. Kai reikalingos naujos kraujagyslės žaizdai atstatyti arba po mėnesinių, procesas gali būti vėl „įjungtas“, tačiau dažniausiai a labai trumpą laiko tarpą. Net kai „įjungiama“ angiogenezė, tačiau ją kruopščiai reguliuoja signalai supančioje aplinkoje.

Manoma, kad deguonies trūkumas (hipoksija) navikoje skatina angiogenezę. Tai atsitinka, kai naviko paviršiaus ploto ir tūrio santykis yra per mažas, kad vien difuzija augalą „maitintų“. Reaguodamos į hipoksiją, vėžinės ląstelės siunčia pranešimus arba „signalus“ netoliese esančioms kraujagyslėms, kurios stimuliuoja kraujagysles auginti naujus auglį pratęsiančius pratęsimus.

Tai yra naviko mikroaplinkos svarbos pavyzdys, nes vėžinės ląstelės iš tikrųjų „įdarbina“ šalia esančias normalias ląsteles, kad padėtų jų augimui.

(Išsamesnė informacija apie šį signalą yra už šio straipsnio ribų, tačiau manoma, kad hipoksija vėžinėse ląstelėse sukelia hipoksijos indukuojamo faktoriaus gamybą. Šis faktorius savo ruožtu padidina genų raišką (veda į koduojamų baltymų gamybą). genai), kurie veda į angiogenezę. Vienas iš šių genų yra VEGF.)

Kaip tai vyksta

Reaguodamos į hipoksiją, vėžinės ląstelės gali pačios išskirti signalus arba paveikti kitas ląsteles išskirti signalus. Vieno iš šių pasiuntinių pavyzdys yra VEGF arba kraujagyslių enodotelio augimo faktorius. Savo ruožtu VEGF prisijungia prie normalių endotelio ląstelių (kraujagysles išklojančių ląstelių) VEGF receptorių, pranešdamas apie jų augimą (ir padidindamas jų išgyvenamumą). Sergant vėžiu, angiogenezei reikalingi tiek aktyvuojantys veiksniai, tiek slopinantys inhibitoriai.

Angiogenezės reguliavimas

Mes naudojome aukščiau pateiktą VEGF pavyzdį, tačiau iš tikrųjų yra dešimtys baltymų, kurie aktyvina ir slopina angiogenezę. Nors padidėjęs aktyvuojančių veiksnių aktyvumas yra svarbus, manoma, kad vien aktyvinimo nepakanka, kad vėžyje atsirastų angiogenezė. Veiksniai, slopinantys kraujagyslių augimą, taip pat turi rodyti mažiau aktyvumo, nei būtų kitaip.

Aktyvinimo ir aktyvinimo veiksniai

Yra daugybė skirtingų baltymų, kurie gali stimuliuoti (suaktyvinti angiogenezę) skirtingais signalo būdais. Kai kurie iš jų apima

• Kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF): VEGF "išreiškiamas" maždaug 50% vėžio formų
• Iš trombocitų gautas augimo faktorius (PDGF)
• Pagrindinis fibroblastų augimo faktorius (bFGF)
• Transformuojantis augimo faktorius
• Naviko nekrozės faktorius (TNF)
• Epidermio augimo faktorius
• Hepatocitų augimo faktorius
• Granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius
• Placentos augimo faktorius
• Interleukinas-8
• Kitos medžiagos, įskaitant kitus citokinus, fermentus, kurie skaido kraujagysles, ir dar daugiau

Aktyvinantys veiksniai dažnai kartu veikia naviką. Pavyzdžiui, endotelio ląstelės, kurias suaktyvina VEGF, gali išskirti iš trombocitų gautą augimo faktorių. Savo ruožtu PDGF jungiasi prie receptorių ant pericitų (palaikomosios ląstelės, pažymėtos aukščiau). Dėl šio prisijungimo pericitai išskiria daugiau VEGF, taigi sustiprina procesą.

Inhibicijos ir angiogeniniai inhibitoriai

Taip pat yra keletas medžiagų, kurios atlieka slopinamąjį vaidmenį sustabdant ar užkertant kelią angiogenezei. Kai kurie iš jų apima:

• Angiostatinas
• Endostatinas
• Interferonas
• Trombocitų faktorius 4
• Trombospondinas-1 baltymas (atrodo, kad šis baltymas slopina endotelio ląstelių augimą ir migraciją ir aktyvina ląstelių mirtį sukeliančius fermentus)
• Prolaktinas
• Interleukinas-12

Kaip pažymėta, vėžio angiogenezei reikia tiek aktyvinimo, tiek sumažinto angiogenezės veiksnių slopinimo. Pavyzdys, kaip tai įvyksta, yra esant TP53 mutacijoms (mutacijos nustatytos maždaug pusėje vėžio). P53 genas koduoja baltymą (naviko baltymą 53), kuris apsaugo nuo vėžio vystymosi. Kai baltymas yra nenormalus (gaminamas mutavusio geno), vienas iš padarinių yra tas, kad sumažėja trombospondino-1, slopinančio faktoriaus, gamyba.

Angiogenezės ir metastazių reguliavimas

Angiogenezės reguliavimas (aktyvuojančių ir slopinančių veiksnių pusiausvyra) gali padėti paaiškinti, kodėl vėžys labiau plinta kai kuriuose audiniuose (pvz., Kauluose, kepenyse ar plaučiuose) nei kituose. Kai kurie audiniai sukelia daugiau slopinamųjų veiksnių nei kiti.

Angiogenezės tipai

Yra du pagrindiniai angiogenezės tipai (yra ir mažiau paplitusių tipų, kurie čia neaptarti):

• Angiogenezės daiginimas: angiogenezės daiginimas yra geriausiai suprantama angiogenezės forma ir apibūdina, kaip naujos kraujagyslės iš esmės išdygsta iš esamų kraujagyslių, panašiai kaip medžio šakų augimas, kai medis auga.
• Skaldanti angiogenezė: dar vadinama intususceptine angiogeneze, angiogenezės skaidymas pirmą kartą aprašytas 1986 m.

Svarbu pažymėti, kad kai angiogenezę sukelia hipoksija (kaip ir vėžio atveju), gaminamos kraujagyslės nėra „normalios“, o struktūriškai nenormalios, todėl navikoje jos pasiskirsto netolygiai, ir net tada gali tekėti kraujotaka. būti nelygus ir nenuoseklus.

Angiogenezė ir gydymas vėžiu

Angiogenezės sprendimas gali vaidinti svarbų vaidmenį gydant angiogenezės inhibitoriais, tačiau svarbu pažymėti, kad angiogenezė gali paveikti ir kitus gydymo būdus. Pavyzdžiui, naujų kraujagyslių susidarymas (nes jie skiriasi nuo įprastų kraujagyslių) gali sutrikdyti chemoterapinių vaistų gebėjimą pasiekti naviką.

Angiogenezės inhibitoriai

Angiogenezės inhibitoriai (vaistai nuo angiogenezės) yra vaistai, kurie blokuoja navikų gebėjimą formuoti naujas kraujagysles, taigi, auga ir plinta. Šie vaistai gali trukdyti angiogenezės procesui keliuose skirtinguose taškuose. Kai kurie iš šių vaistų slopina angiogenezę, tiesiogiai susijungdami su VEGF (kraujagyslių endotelio augimo faktoriumi), todėl nebegali siųsti proceso stimuliuojančių signalų. Kiti vaistai veikia skirtingose ​​proceso vietose. Kadangi jie specialiai nukreipti į vėžio augimo būdus, jie vadinami tiksline terapija.

Skirtingai nuo daugelio vaistų nuo vėžio, šie vaistai kartais gali pasireikšti įvairių rūšių vėžiu. Be to, gali kilti mažiau nerimo dėl atsparumo vystymosi, kaip tai daroma naudojant tiek daug šiuo metu galimų gydymo būdų. Be to, normalios ląstelės, esančios šalia naviko (naviko mikroaplinka), gali trukdyti jų poveikiui gamindamos baltymus, kurie leidžia tęsti angiogenezę, ir manoma, kad šis trukdis gali bent iš dalies būti atsakingas už mažesnį vaistų veiksmingumą žmonėms, palyginti su kas buvo matyta laboratorijoje.

Kai kurie šiuo metu turimi vaistai ir vėžys, kuriems jie kartais naudojami, yra šie:

• Affinitor arba Zortress (everolimuzas): metastazavęs krūties vėžys, neuroendokrininiai navikai (kasos ar PNET), inkstų vėžys, subependiminės milžiniškos ląstelės astrocitoma (gerybinis smegenų navikas).
• Avastinas (bevacizumabas): plaučių vėžys, inkstų vėžys ir storosios žarnos vėžys.
• Caprelsa (vandetanibas): skydliaukės vėžys (medulinis)
• Cometriq (kabozantinibas): inkstų vėžys, medulinis skydliaukės vėžys
• Cyramza (ramucirumabas): skrandžio vėžys, storosios žarnos vėžys, plaučių vėžys
• Inlyta (aksitinibas): inkstų vėžys
• Lenvima (lenvatinibo mezilatas)
• Nexavar (sorafenibas): inkstų vėžys, kepenų vėžys, skydliaukės vėžys
• Revlimid (lenalidomidas): išsėtinė mieloma, mantijos ląstelių limfoma
• Stivarga (regorafenibas): Virškinimo trakto stromos navikai, kolorektalinis vėžys
• Sutentas (sunitinibas): inkstų vėžys, kasos neuroendokrininiai navikai, virškinamojo trakto stromos navikai
• Sinoviras arba talomidas (talidomidas): išsėtinė mieloma
• Votrientas (pazopanibas): minkštųjų audinių sarkoma, inkstų vėžys
• Zaltrapas (ziv-afiberceptas): kolorektalinis vėžys

Angiogenezė kartu su kitais vėžio gydymo būdais

Angiogenezės inhibitoriai paprastai yra efektyviausi, kai jie derinami su kitais gydymo būdais, tokiais kaip chemoterapija. Priežastį, dėl kurios tai padaryta, lengviau suprasti pažiūrėjus į angiogenezės inhibitorių veikimo mechanizmą. Angiogenezės inhibitoriai nežudo vėžinių ląstelių, jie tiesiog stengiasi užkirsti kelią jų didėjimui ir plitimui (metastazėms). Todėl, norint atsikratyti naviko, su šiais vaistais reikia derinti kitus gydymo būdus.

Šalutiniai poveikiai

Angiogenezė turi dažnų šalutinių reiškinių, tokių kaip nuovargis, viduriavimas, blogas žaizdų gijimas ir hipotirozė, tačiau kartais tai gali sukelti ir rimtų nepageidaujamų reakcijų. Kai kurie iš jų apima:

• Kraujavimas
• Kraujo krešuliai
• Aukštas kraujo spaudimas
• Širdies nepakankamumas
• Virškinimo trakto perforacija
• Užpakalinės grįžtamosios leukoencefalopatijos sindromas - smegenų būklė, galinti sukelti galvos skausmą, sumišimą, regos praradimą ir traukulius.

Antiangiogeninė dieta

Antiangiogeninių maisto produktų (maisto produktų, turinčių angiogenezę slopinančių komponentų) vaidmuo gydant vėžį žmonėms nežinomas, nors ikiklinikiniai tyrimai (tyrimai laboratorijoje ir su gyvūnais) parodė, kad dieta gali vaidinti svarbų vaidmenį.Tačiau kalbant apie dietą, svarbu pabrėžti, kad antiangiogeninė dieta, net jei ateityje bus nustatyta, kad ji padės gydyti vėžį, nėra įprasto vėžio gydymo pakaitalas.

Beje, daugelis maisto produktų, kuriuos galima priskirti antiangiogeniniams, yra sveikos mitybos dalis, kurią rekomenduoja dauguma onkologų. Kai kurie iš šių maisto produktų yra:

• Kryžmažiedės daržovės: brokoliai, žiediniai kopūstai, lapiniai kopūstai, briuselio kopūstai, ridikai
• Citrusiniai maisto produktai: apelsinai, citrinos, greipfrutai
• Prieskoniai: česnakai, petražolės, daržovės, muskatas
• Uogos: avietės, mėlynės, gervuogės, braškės

Tyrimai, kuriuose nagrinėjamas konkretaus maisto vaidmuo sveikatai ir ligoms, buvo nevienareikšmiški ir kartais nuviliantys, ir atrodo, kad svarbiausia yra dieta, kurioje gausu įvairiausių maisto produktų, kuriuose yra skirtingų fitochemikalų (augalinių chemikalų). Dėl šios priežasties Amerikos vėžio tyrimų institutas rekomenduoja kasdien valgyti „vaivorykštę“. Viduržemio jūros dieta buvo siejama su mažesne mirties rizika apskritai, o 2019 m. Tyrimas parodė, kad Viduržemio jūros dietoje yra labai daug antiangiogeninių maisto produktų.

Maistas, kuris gali padėti kovoti su plaučių vėžiu

Angiogenezė esant kitoms sveikatos sąlygoms

Angiogenezė vaidina svarbą ne tik sergant vėžiu, bet ir esant daugybei sveikatos būklių. Reguliuojama angiogenezė yra svarbi:

• Aterosklerozė
• Diabetinė retinopatija
• Su amžiumi susijusi geltonosios dėmės degeneracija
• Kai kurios autoimuninės ligos, tokios kaip reumatoidinis artritas ir psoriazė

Kaip buvo nustatyta, kad gydymas angiogenezei sustabdyti ar sumažinti yra veiksmingas gydant kai kurias vėžines ligas ir gali padėti sergant kai kuriomis akių ligomis ir autoimuninėmis ligomis, angiogenezės stimuliavimo būdų paieška gali būti naudinga sergant išemine širdies liga (širdies liga dėl kraujotakos stokos). vainikinės arterijos), žmonių, sergančių diabetu, periferinių kraujagyslių ligomis, odos opos ir skatinantis žaizdų gijimą.

Žodis iš „Wellwell“

Vėžio angiogenezės tyrimai yra labai svarbūs, nes jie vaidina svarbų vaidmenį augant ir plintant visi vėžio tipai, taip pat kitos ligos. Kadangi šiam procesui reikia įgyti normalias ląsteles šalia naviko, tyrimai, kuriuose dabar nagrinėjama audinių mikroaplinka, tikimės, kad daugiau paaiškins, kodėl angiogenezės slopinimas iki šiol sukėlė mažiau nei optimalų atsaką gydant vėžį.