Turinys
Onkogenai yra mutavę genai, kurie gali prisidėti prie vėžio vystymosi. Nemutavusios būsenos visi turi genus, kurie vadinami proto-onkogenais. Kai proto-onkogenai mutuojasi arba jų skaičius padidėja (amplifikacija) dėl DNR pažeidimų (pvz., Poveikio kancerogenams), šių genų gaminami baltymai gali paveikti ląstelės augimą, dauginimąsi ir išgyvenimą ir gali sukelti susidarymą piktybinio naviko.Yra daug patikrinimų ir pusiausvyros, o vėžiui vystytis dažniausiai reikia mutacijų ar kitų genetinių pokyčių tiek onkogenuose, tiek navikus slopinančiuose genuose (genuose, gaminančiuose baltymus, kurie arba atstato, arba pašalina pažeistas ląsteles).
Kaip onkogenai sukelia vėžį
Vėžys kyla dažniausiai, kai a serijos proto-onkogenų mutacijų (dėl kurių jos tampa onkogenais) ir naviką slopinančių genų, ląstelė auga nekontroliuojamai ir netikrinama. Tačiau vėžio išsivystymą yra daug lengviau suprasti, žvelgiant į skirtingus žingsnius ir reguliavimo trūkumą, kuris atsiranda laikui bėgant.
Proto-onkogenai ir onkogenai
Protokonkogenai yra normalūs genai, esantys kiekvieno žmogaus DNR. Šie genai yra „normalūs“, nes jie vaidina svarbų vaidmenį normaliam ląstelių augimui ir dalijimuisi ir yra ypač svarbūs vaisiaus augimui ir vystymuisi nėštumo metu.
Šie genai veikia kaip projektas, koduojantis ląstelių augimą skatinančius baltymus. Problema iškyla tada, kai vėlesniame amžiuje šie genai yra mutuojami arba suaktyvinami (jei jie tampa onkogenais), o dėl to gali susidaryti vėžinis navikas.
Dauguma onkogenų prasideda kaip įprasti proto-onkogenai. Tačiau onkogenų gaminami baltymai skiriasi nuo proto-onkogenų gaminamų baltymų tuo, kad neturi normalių reguliavimo funkcijų.
Nors proto-onkogenų gaminami produktai (baltymai) priklauso nuo augimo faktorių ir kitų signalų, skatinančių ląstelių augimą, onkogenų produktai gali sukelti ląstelių augimą, net jei šių kitų signalų nėra. Todėl ląstelės pradeda viršyti normalių aplinkinių ląstelių skaičių ir formuoja naviką.
Aktyvinimo režimai (kaip proto-onkogenai tampa onkogenais)
Yra keletas būdų, kaip įprasti proto-onkogenai gali suaktyvėti (pasikeisti), kad jie taptų onkogenais. Procesas gali prasidėti, kai kancerogenai (vėžį sukeliantys veiksniai) aplinkoje sukelia proto-onkogeno mutaciją ar amplifikaciją.
Tyrimai su gyvūnais parodė, kad cheminiai kancerogenai gali sukelti mutacijas, kurios virsta ras protonkogenai į onkogenus. Ši išvada yra tinkama, nes KRAS plaučių vėžio mutacijos dažniau pasitaiko rūkantiems žmonėms nei niekada nerūkantiems.
Vis dėlto DNR pažeidimas gali įvykti kaip nelaimingas atsitikimas normalaus ląstelių augimo metu; net jei gyventume pasaulyje, kuriame nėra kancerogenų, atsirastų vėžys.
DNR pažeidimas gali būti vienas iš kelių formų:
- Taškinės mutacijos: Dėl vienos bazės (nukleotido) pokyčių, taip pat dėl įterpimų ar ištrynimų DNR, baltymai gali pakeisti vieną aminorūgštį, kuri keičia funkciją.
- Genų amplifikacijos: Dėl papildomų geno kopijų susidaro arba „ekspresuojama“ daugiau geno produkto (baltymų, kurie lemia ląstelių augimą).
- Perkėlimai / pertvarkymai: DNR dalies judėjimas iš vienos vietos į kitą gali vykti keliais būdais. Kartais proto-onkogenas yra perkeliamas į kitą chromosomos vietą, o dėl vietos yra didesnė išraiška (gaminamas didesnis baltymų kiekis). Kitu metu protonkogenas gali susilieti su kitu genu, kuris protoonkogeną (dabar onkogeną) daro aktyvesnį.
Mutacijos taip pat gali atsirasti reguliatoriaus ar promotoriaus regione šalia proto-onkogeno.
Onkogenai, palyginti su navikų slopintuvų genais
Yra dviejų tipų genai, kurie, mutavus ar kitaip pasikeitus, gali padidinti vėžio išsivystymo riziką: onkogenai ir naviką slopinantys genai. Abiejų šių genų pokyčių derinys dažnai susijęs su vėžio vystymusi.
Net ir įvykus DNR pažeidimams, pavyzdžiui, taškinėms mutacijoms, proto-onkogenas paverčiamas onkogenu, daugelis šių ląstelių yra suremontuotos. Kitas genų tipas - navikų slopintuvai - koduoja baltymus, kurie veikia atkuriant pažeistą DNR arba pašalinant pažeistas ląsteles.
Šie baltymai gali padėti sumažinti vėžio riziką, net jei yra onkogeno. Jei taip pat yra naviko slopintuvo genų mutacijos, vėžio išsivystymo tikimybė yra didesnė, nes nenormalios ląstelės nėra suremontuotos ir toliau išgyvena, užuot patyrusios apoptozę (užprogramuotą ląstelių mirtį).
Yra keletas skirtumų tarp onkogenų ir naviką slopinančių genų:
OnkogenaiDažniausiai autosominis dominantas, o tai reiškia, kad norint padidinti vėžio riziką, reikia mutuoti tik vieną geno kopiją
Įjungta mutacija (funkcijos padidėjimas)
Galima vizualizuoti kaip greitintuvą, žiūrint į langelį kaip į automobilį
Dažniausiai (bet ne visada) autosominis recesyvas, prieš padidinant vėžio riziką, turi įvykti abiejų kopijų mutacija.
Išjungė mutacija
Galima vizualizuoti kaip stabdžių pedalą, žiūrint į kamerą kaip į automobilį
Nuo mutacijų iki vėžio
Kaip minėta anksčiau, vėžys paprastai prasideda po ląstelėje susikaupusių mutacijų, įskaitant tas, kurios yra keliuose proto-onkogenuose ir keliuose naviko slopinimo genuose. Vienu metu buvo manoma, kad normalios ląstelės virtimas vėžine ląstele yra viskas, ko reikia dėl nekontroliuojamo augimo, tačiau dabar žinome, kad dažniausiai reikalingi ir kiti pokyčiai (pavyzdžiui, pokyčiai) kurie prailgina išsigimusių ląstelių išgyvenimą).
Šie pokyčiai lemia ne tik ląstelių, kurios nekontroliuojamai auga ir dalijasi, bet taip pat nesugeba reaguoti į įprastus ląstelių žūties signalus, nepaiso ribų su kitomis ląstelėmis (praranda kontaktinį slopinimą) ir kitas savybes, dėl kurių vėžinės ląstelės elgiasi kitaip nei įprastos ląstelės.
Vėžio ląstelės ir įprastos ląstelės: kuo jos skiriasi?Keletas vėžio rūšių yra susijusios tik su vieno geno mutacijomis, pavyzdžiui, vaikystės retinoblastoma, kurią sukelia mutacija geno, žinomo kaip RB1.
Paveldimumas (germenų linija) prieš įgytas (somatines) mutacijas
Kalbėjimas apie mutacijas ir vėžį gali būti painus, nes reikia atsižvelgti į du skirtingus mutacijų tipus.
- Gemalo linijos mutacijos: Paveldimos arba gemalo linijos mutacijos yra genų mutacijos, kurios yra gimus ir egzistuoja visose kūno ląstelėse. Gemalo linijos mutacijų pavyzdžiai yra tie, kurie yra BRCA genuose (navikų slopintuvai) ir ne BRCA genuose, kurie padidina krūties vėžio išsivystymo riziką.
- Somatinės mutacijos: Priešingai, somatinės ar įgytos mutacijos yra tos, kurios atsiranda po gimimo ir nėra perduodamos iš kartos į kitą (nėra paveldimos). Šių mutacijų nėra visose ląstelėse, jos greičiau atsiranda tam tikro tipo ląstelėse, kai ši ląstelė tampa piktybine ar vėžine. Daugelis tikslinių terapijų, naudojamų vėžiui gydyti, yra skirtos pašalinti ląstelių augimo pokyčius, kuriuos sukelia šios konkrečios mutacijos.
Onkoproteinai
Onkoproteinai yra produktas (baltymai), kuriuos koduoja onkogenai ir kurie gaminami transkribuojant ir išverčiant geną (RNR „kodo užrašymo“ ir baltymų gamybos procesas).
Yra daugybė onkoproteinų tipų, priklausomai nuo konkretaus esamo onkogeno, tačiau dauguma jų siekia skatinti ląstelių augimą ir dalijimąsi, slopinti ląstelių mirtį (apoptozę) arba slopinti ląstelių diferenciaciją (procesą, kurio metu ląstelės tampa unikalios). Šie baltymai taip pat gali atlikti tam tikrą naviko progresavimą ir agresyvumą, kuris jau yra.
Istorija
Onkogenų samprata buvo teoretizuota daugiau nei šimtmetį, tačiau pirmasis onkogenas nebuvo izoliuotas tik 1970 m., Kai onkogenas buvo aptiktas vėžį sukeliančiame viruse, vadinamame rous sarkomos virusu (vištienos retrovirusas). Buvo gerai žinoma, kad kai kurie virusai ir kiti mikroorganizmai gali sukelti vėžį, o iš tikrųjų 20–25% vėžio atvejų visame pasaulyje ir maždaug 10% Jungtinėse Valstijose sukelia šie nematomi organizmai.
Tačiau dauguma vėžio atvejų nėra susiję su infekciniu organizmu, ir 1976 m. Nustatyta, kad daugelyje ląstelių onkogenų yra mutavę proto-onkogenai; genai, paprastai esantys žmonėse.
Nuo to laiko buvo daug sužinota apie tai, kaip veikia šie genai (arba baltymai, kuriuos jie koduoja), su kai kuriais įdomiais vėžio gydymo laimėjimais, nukreiptais į onkoproteinus, atsakingus už vėžio augimą.
Tipai ir pavyzdžiai
Skirtingi onkogenų tipai turi skirtingą poveikį augimui (veikimo mechanizmai), todėl norint juos suprasti yra naudinga pažvelgti į tai, kas yra susijusi su normaliu ląstelių dauginimu (normaliu ląstelių augimu ir dalijimusi).
Dauguma onkogenų reguliuoja ląstelių dauginimąsi, tačiau kai kurie slopina diferenciaciją (ląstelių procesas tampa unikaliais ląstelių tipais) arba skatina ląstelių išlikimą (slopina užprogramuotą mirtį ar apoptozę). Naujausi tyrimai taip pat rodo, kad kai kurių onkogenų gaminami baltymai slopina imuninę sistemą, sumažindami galimybę, kad imuninės ląstelės, tokios kaip T-ląstelės, atpažins ir pašalins nenormalias ląsteles.
Ląstelės augimas ir dalijimasis
Štai labai paprastas ląstelių augimo ir dalijimosi proceso aprašymas:
- Turi būti augimo faktorius, kuris stimuliuoja augimą.
- Augimo faktoriai jungiasi su augimo faktoriaus receptoriumi ląstelės paviršiuje.
- Augimo faktoriaus receptoriaus suaktyvinimas (dėl augimo faktorių prisijungimo) suaktyvina signalus perduodančius baltymus. Toliau seka signalų kaskada, kuri efektyviai perduoda pranešimą į ląstelės branduolį.
- Kai signalas pasiekia ląstelės branduolį, branduolyje esantys transkripcijos veiksniai inicijuoja transkripciją.
- Tada ląstelių ciklo baltymai turi įtakos ląstelės progresavimui per ląstelės ciklą.
Nors yra daugiau nei 100 skirtingų onkogenų funkcijų, jas galima suskirstyti į keletą pagrindinių tipų, kurie įprastą ląstelę paverčia savarankiška vėžine ląstele. Svarbu pažymėti, kad keli onkogenai gamina baltymus, kurie veikia daugiau nei vienoje iš šių sričių.
Augimo veiksniai
Kai kurios onkogenus turinčios ląstelės tampa savarankiškos, sukurdamos (sintetindamos) augimo faktorius, į kuriuos reaguoja. Vien tik augimo faktorių padidėjimas nesukelia vėžio, tačiau gali sukelti greitą ląstelių augimą, kuris padidina mutacijų galimybę.
Pavyzdys apima proto-onkogeninį SIS, kuris, mutavus, sukelia trombocitų kilmės augimo faktoriaus (PDGF) perprodukciją. Padidėjęs PDGF yra daugelio vėžio rūšių, ypač kaulų vėžio (osteosarkomos) ir vieno tipo smegenų naviko.
Augimo faktoriaus receptoriai
Onkogenai gali suaktyvinti arba padidinti augimo faktoriaus receptorius ląstelių paviršiuje (prie kurių jungiasi augimo faktoriai).
Vienas iš pavyzdžių yra HER2 onkogenas, dėl kurio krūties vėžio ląstelių paviršiuje atsiranda žymiai padidėjęs HER2 baltymų skaičius. Maždaug 25% krūties vėžio atvejų HER2 receptorių yra 40–100 kartų daugiau nei įprastose krūties ląstelėse. Kitas pavyzdys yra epidermio augimo faktoriaus receptorius (EGFR), randamas maždaug 15% nesmulkialąstelinių plaučių vėžio atvejų.
Signalo perdavimo baltymai
Kiti onkogenai veikia baltymus, dalyvaujančius perduodant signalus iš ląstelės receptoriaus į branduolį. Iš šių onkogenų dažniausiai yra ras šeima (KRAS, HRAS ir NRAS), nustatyta maždaug 20% visų vėžio atvejų. BRAF, sergant melanoma, taip pat yra šios kategorijos.
Nereceptorinės baltymų kinazės
Nereceptorių baltymų kinazės taip pat yra įtrauktos į kaskadą, kuri perduoda signalą augti iš receptoriaus į branduolį.
Gerai žinomas onkogenas, susijęs su lėtine mieloleukemija, yra Bcr-Abl genas (Filadelfijos chromosoma), kurį sukelia 9 ir 22 chromosomos segmentų translokacija. Kai šio geno gaminamas baltymas, tirozino kinazė, nuolat gaminamas lemia nuolatinį ląstelės augimo ir dalijimosi signalą.
Transkripcijos veiksniai
Transkripcijos veiksniai yra baltymai, reguliuojantys įeinant į ląsteles ir jų progresą per ląstelių ciklą.
Pavyzdys yra Myc genas, kuris yra pernelyg aktyvus sergant vėžiu, pavyzdžiui, kai kuriomis leukemijomis ir limfomomis.
Ląstelių ciklo kontroliniai baltymai
Ląstelių ciklo kontroliniai baltymai yra onkogenų produktai, kurie gali paveikti ląstelių ciklą įvairiais būdais.
Kai kurie, pvz., Ciklinas D1 ir ciklinas E1, siekia pereiti per tam tikrus ląstelių ciklo etapus, pavyzdžiui, G1 / S kontrolinį tašką.
Apoptozės reguliatoriai
Onkogenai taip pat gali gaminti onkoproteinus, kurie mažina apoptozę (užprogramuotą ląstelių mirtį) ir sukelia ilgesnį ląstelių išgyvenimą.
Pavyzdys yra Bcl-2, onkogenas, kuris gamina su ląstelės membrana susijusį baltymą, kuris apsaugo nuo ląstelių žūties (apoptozės).
Onkogenai ir gydymas vėžiu
Onkogenų tyrimai vaidino svarbų vaidmenį taikant kai kurias naujesnes vėžio gydymo galimybes, taip pat suprantant, kodėl kai kurie konkretūs gydymo būdai kai kuriems žmonėms gali neveikti.
Vėžiai ir onkogeninė priklausomybė
Vėžinės ląstelės dažniausiai turi daug mutacijų, kurios gali paveikti daugybę ląstelės augimo procesų, tačiau kai kurie iš šių onkogenų (mutavusių ar pažeistų proto-onkogenų) vaidina didesnį vaidmenį vėžinių ląstelių augime ir išgyvenime nei kiti. Pavyzdžiui, yra keletas onkogenų, susijusių su krūties vėžiu, tačiau tik keli, atrodo, yra būtini, kad vėžys progresuotų. Vėžių pasikliavimas šiais konkrečiais onkogenais vadinamas onkogeninė priklausomybė.
Mokslininkai pasinaudojo šiuo pasitikėjimu tam tikrais onkogenais - patarlingu vėžio „Achilo kulnu“ - kurdami vaistus, nukreiptus į šių genų gaminamus baltymus. Pavyzdžiai:
- Vaistas Gleevec (imatinibas) sergant lėtine mieloleukemija, nukreipta į signalo daviklį abl
- HER2 tikslinės terapijos kad tikslinės ląstelės yra priklausomos nuo HER-2 / neu onkogeno sergant krūties vėžiu
- EGFR terapija sergant vėžiu, turinčiu priklausomybę nuo EGFR onkogeno sergant plaučių vėžiu
- BRAF inhibitoriai melanomose su BRAF onkogenine priklausomybe
- Tokie vaistai kaip Vitrakvi (larotrektinibas) kurie slopina baltymus, kuriuos gamina NTRK sintezės genai, ir gali būti veiksmingi daugeliui skirtingų onkogeno vėžio rūšių
- Kita tikslinė terapija įskaitant vaistus, nukreiptus į Kras sergant kasos vėžiu, cikliną D1 - stemplės vėžiu, cikliną E - kepenų vėžiu, beta-kateniną - gaubtinės žarnos vėžiu ir kt.
Onkogenai ir imunoterapija
Supratimas apie onkogenų gaminamus baltymus taip pat padėjo mokslininkams suprasti, kodėl kai kurie žmonės, sergantys vėžiu, gali geriau reaguoti į imunoterapijos vaistus nei kiti, pavyzdžiui, kodėl žmonės, sergantys plaučių vėžiu, turinčiu EGFR mutaciją, rečiau reaguoja į kontrolinio punkto inhibitorius.
2004 m. Vienas mokslininkas nustatė, kad vėžinės ląstelės su RAS mutacijomis taip pat gamina citokiną (interleukiną-8), kuris slopina imuninį atsaką. Didelė dalis kasos vėžio turi RAS mutacijas, ir manoma, kad imuninio atsako slopinimas onkogenu gali padėti paaiškinti, kodėl imunoterapiniai vaistai buvo gana neveiksmingi gydant šiuos vėžius.
Kiti onkogenai, kurie, atrodo, neigiamai veikia imuninę sistemą, yra EGFR, beta-kateninas, MYC, PTEN ir BCR-ABL.
Žodis iš „Wellwell“
Protokonkogenų, onkogenų ir naviką slopinančių genų supratimas padeda tyrėjams suprasti procesus, kurie lemia vėžio susidarymą ir progresavimą, ir vėžio gydymo metodus, atsižvelgiant į konkretų onkogenų produktų poveikį. Kai gaunama daugiau informacijos, tikėtina, kad šie atradimai paskatins ne tik vėžio gydymą, bet ir padės išsiaiškinti vėžinės ligos procesus, kad būtų galima imtis prevencinių veiksmų.