Turinys
- Kaip ŽIV skatina skiepų plėtrą
- Kliūtys įveikti
- Stimuliuojami iš esmės neutralizuojantys antikūnai
- Imuninio vientisumo atkūrimas
- Spardymas ir žudymas latentiniame ŽIV
Tam tikru požiūriu tai yra teisingas įvertinimas, atsižvelgiant į tai, kad dar neturime pamatyti perspektyvaus kandidato į vakciną. Kita vertus, mokslininkai pastaraisiais metais iš tikrųjų padarė didžiulius žingsnius, įgaudami daugiau žinių apie sudėtingą ŽIV infekcijos dinamiką ir organizmo reakciją į tokią infekciją. Šie pokyčiai yra tokie jaudinantys, kad kai kurie mano, jog vakcina gali būti įmanoma per ateinančius 15 metų (tarp jų - Nobelio premijos laureatas ir ŽIV atradėjas Françoise Barré-Sinoussi).
Ar tokia vakcina bus prieinama, saugi, lengvai administruojama ir platinama pasaulio gyventojams, dar laukia. Tačiau tai, ką tikrai žinome, yra tai, kad reikės išspręsti daugybę pagrindinių kliūčių, jei kuris nors iš tokių kandidatų kada nors peržengs koncepcijos įrodymo etapą.
Kaip ŽIV skatina skiepų plėtrą
Žvelgiant iš principo, pastangas sukurti ŽIV vakciną apsunkino paties viruso genetinė įvairovė. ŽIV replikacijos ciklas yra ne tik greitas (šiek tiek daugiau nei 24 valandos), bet ir linkęs į dažnai pasitaikančias klaidas, sukeldamas mutavusias savo kopijas, kurios rekombinuojasi į naujas padermes, nes virusas perduodamas žmogui. Sukurti vieną vakciną, galinčią išnaikinti daugiau nei 60 dominuojančių padermių, taip pat daugybę rekombinantinių padermių ir pasauliniu mastu, tampa dar sudėtingiau, kai įprastos vakcinos gali apsaugoti tik nuo riboto virusinių padermių skaičiaus.
Antra, norint kovoti su ŽIV, reikia stiprios imuninės sistemos reakcijos, ir tai vėlgi, kai sistemos sugenda. Tradiciškai specializuoti baltieji kraujo kūneliai, vadinami CD4 T-ląstelėmis, inicijuoja atsaką signalizuodami žudikas ląsteles į infekcijos vietą. Ironiška, bet būtent šios ląstelės yra ŽIV infekcijos objektas. Taip elgdamasis, ŽIV sugadina organizmo sugebėjimą apsiginti, nes CD4 populiacija yra sistemingai išeikvota, todėl galiausiai sutrinka gynyba, vadinama imuniniu išsekimu.
Galiausiai ŽIV išnaikinimą sužlugdo viruso sugebėjimas pasislėpti nuo organizmo imuninės gynybos. Netrukus po infekcijos, kol kitas ŽIV laisvai cirkuliuoja kraujyje, viruso pogrupis (vadinamas provirusu) įsitraukia į paslėptas ląstelių šventoves (vadinamas latentiniais rezervuarais). Patekęs į šias ląsteles, ŽIV yra apsaugotas nuo aptikimo.
Užuot užkrėtęs ir užmušęs ląstelę šeimininką, latentinis ŽIV dalijasi kartu su šeimininku nepažeista genetine medžiaga. Tai reiškia, kad net ir užmušus laisvai cirkuliuojantį ŽIV, „paslėptas“ ŽIV gali reaguoti ir pradėti infekciją iš naujo.
Kliūtys įveikti
Pastaraisiais metais tapo aišku, kad norint įveikti šias kliūtis reikės daugialypės strategijos ir kad vienu požiūriu vargu ar bus pasiekti tikslai, reikalingi sukurti sterilizuojančią vakciną.
Todėl pagrindiniai šios strategijos komponentai turėtų būti skirti:
- Daugybės genetinių ŽIV padermių neutralizavimo būdai
- Tinkamo imuninio atsako, būtino apsaugai, sukėlimo būdai
- Imuninės sistemos vientisumo palaikymo būdai
- Būdai išvalyti ir naikinti latentinius virusus
Pažanga padaryta daugelyje šių siūlomų strategijų, kurių efektyvumas ir sėkmė skiriasi, ir jas galima apytiksliai apibrėžti taip:
Stimuliuojami iš esmės neutralizuojantys antikūnai
Tarp ŽIV sergančių žmonių yra pogrupis asmenų, vadinamų elito kontrolieriais (EC), kurie, atrodo, turi natūralų atsparumą ŽIV. Pastaraisiais metais mokslininkai pradėjo nustatyti specifines genetines mutacijas, kurios, jų manymu, suteikia šiam natūraliam, apsauginiam atsakui. Tarp jų yra specializuotų gynybinių baltymų, žinomų kaip plačiai neutralizuojantys antikūnai (arba bNAb), pogrupis.
Antikūnai gina kūną nuo konkretaus ligos sukėlėjo (patogeno). Dauguma jų nėra neutralizuojantys antikūnai, vadinasi, jie naikina tik vieną ar kelis patogenų tipus.
Kai kurios neseniai atrastos bNAb sugeba užmušti platų ŽIV variantų spektrą - kai kuriais atvejais iki 95 proc., Taip ribodamos viruso galimybes užkrėsti ir išplisti.
Iki šiol mokslininkai dar nenustatė veiksmingos priemonės sukelti bNAb atsaką į lygį, kai jis gali būti laikomas apsauginiu, ir kad tokiam atsakui išsivystyti greičiausiai prireiks mėnesių ar net metų. Dar labiau apsunkina tai, kad mes dar nežinome, ar šių bNAb stimuliacija gali būti kenksminga - ar jie gali veikti prieš paties kūno ląsteles ir paneigti bet kokį naudos gydymą.
Tai sakant, daug dėmesio skiriama tiesioginiam BNAb sėjimui žmonėms, turintiems nustatytą ŽIV infekciją. Viena tokia bNAb, žinoma kaip 3BNC117, ne tik blokuoja naujų ląstelių infekciją, bet ir išvalo ŽIV užkrėstas ląsteles. Toks požiūris vieną dieną gali leisti alternatyvų ar papildomą metodą žmonėms, jau užsikrėtusiems virusu.
Imuninio vientisumo atkūrimas
Net jei mokslininkams pavyktų efektyviai sukelti bnAbs gamybą, greičiausiai tam reikės stipraus imuninio atsako. Tai laikoma dideliu iššūkiu, nes pats ŽIV sukelia imuninės sistemos trūkumą, aktyviai naikindamas „pagalbines“ CD4 T ląsteles.
Be to, organizmo gebėjimas kovoti su ŽIV vadinamosiomis „žudikomis“ CD8 T ląstelėmis bėgant laikui palaipsniui silpsta, kai organizmas išgyvena vadinamąjį imuninį išsekimą. Lėtinės infekcijos metu imuninė sistema nuolat reguliuos save, užtikrindama, kad ji nebūtų nei per daug stimuliuojama (sukelianti autoimuninę ligą), nei nepakankamai įvertinta (leidžianti patogenams netrukdomai plisti).
Ypač ilgalaikės ŽIV infekcijos metu gali būti nepakankamai aktyvuota, nes CD4 ląstelės palaipsniui sunaikinamos, o organizmas tampa mažiau pajėgus nustatyti ligos sukėlėją (panaši situacija kaip ir vėžiu sergančių pacientų). Kai taip atsitinka, imuninė sistema netyčia „stabdo“ tinkamą reakciją, todėl ji vis mažiau geba apsiginti.
Emory universiteto mokslininkai pradėjo tirti vadinamųjų klonuotų antikūnų naudojimą ipilimumabas, kurie gali „atlaisvinti stabdžius“ ir pagyvinti CD8 T ląstelių gamybą.
Vienas iš entuziastingiau gautų tyrimų, šiuo metu atliekamų bandymų su primatais metu, apima įprasto herpeso viruso, vadinamo CMV, neįgalaus „apvalkalo“, į kurį įterpiami ne ligą sukeliantys SIV (ŽIV primatų versijos) fragmentai, naudojimą. . Kai tiriamieji yra skiepijami genetiškai pakeistu CMV, organizmas reagavo į „imitacinę“ infekciją paspartindamas CD8 T ląstelių gamybą, kad kovotų su, jų manymu, SIV.
CMV modelis yra ypač įtikinamas tuo, kad herpeso virusas nėra pašalinamas iš organizmo, kaip peršalimo virusas, tačiau jis vis dauginasi ir toliau. Ar tai suteikia ilgalaikę imuninę apsaugą, dar reikia nustatyti, tačiau tai pateikia įtikinamą koncepcijos įrodymą.
Spardymas ir žudymas latentiniame ŽIV
Viena iš didžiausių kliūčių kuriant ŽIV vakciną yra greitis, kuriuo virusas sugeba sukurti latentinius rezervuarus, kad išvengtų imuninio aptikimo. Manoma, kad tai gali įvykti net keturias valandas, jei analinis seksas greitai persikelia iš infekcijos vietos į limfmazgius - iki keturių dienų, kai naudojamas kitas seksualinis ar ne lytinis perdavimas.
Iki šiol nesame visiškai tikri, kokie šie rezervuarai gali būti platūs ar dideli, nei jų potencialas sukelti viruso atkūrimą (t. Y. Viruso grąžinimą) tiems, kurie, kaip manoma, išvalyti nuo infekcijos.
Kai kurie agresyviausi tyrimo aspektai apima vadinamąją „užmušk“ strategiją, kurioje naudojami stimuliuojantys agentai, kurie gali „paslėpti“ latentinį ŽIV iš slėptuvės, tokiu būdu leidžiant antriniam agentui ar strategijai „užmušti“ naujai paveiktą virusą.
Šiuo atžvilgiu mokslininkams sekėsi vartoti vaistus, vadinamus HDAC inhibitoriais, kurie tradiciškai buvo naudojami epilepsijai ir nuotaikos sutrikimams gydyti. Tyrimai parodė, kad naujesni HDAC vaistai gali „pažadinti“ snaudžiantį virusą, tačiau dar nė vienam nepavyko išvalyti rezervuarų ar net sumažinti jų dydžio. Šiuo metu tikimasi, kad HDAC ir kiti nauji vaistiniai preparatai (įskaitant PEP005, vartojamą nuo saulės sukelto odos vėžio tipo gydymui) bus naudojami kartu.
Tačiau problemiškesnis yra faktas, kad HDAC inhibitoriai gali sukelti toksiškumą ir slopinti imuninį atsaką. Todėl mokslininkai taip pat žvelgia į vaistų klasę, vadinamą TLA agonistais, kurie, atrodo, gali sukelti imuninį atsaką, o ne „sugadinti“ virusą iš slėptuvės. Ankstyvieji primatų tyrimai buvo daug žadantys - ne tik išmatuojamas latentinių rezervuarų sumažėjimas, bet ir reikšmingas CD8 „žudikų“ ląstelių aktyvacijos padidėjimas.