Turinys
Fabry liga yra retas genetinis sutrikimas, kurį sukelia fermento defektai, kurie paprastai virškina tam tikrus riebaluose tirpius junginius organizmo ląstelėse. Šie junginiai laikui bėgant kaupiasi lizosomose, kurios yra ląstelėse ir visuose organuose, ir daro žalą. Fabry liga gali paveikti daugelį skirtingų organų, įskaitant širdį, plaučius ir inkstus, todėl pasireiškia įvairūs simptomai.Fabry liga laikoma lizosomų kaupimosi liga ir sfingolipidoze (sutrikimu, klasifikuojamu pagal kenksmingą organizmo lipidų kaupimąsi). Jis perduodamas per X chromosomą. Pirmą kartą apie šią ligą 1898 metais pranešė dr. Williamas Andersonas ir Johannas Fabry, taip pat žinomas kaip „alfa-galaktozidazės A trūkumas“, atsižvelgiant į lizosomų fermentą, kuris mutacijų dėka tampa neveiksmingas.
Kadangi būklė yra reta, paprastas įtarimas, kad asmuo kenčia, gali sukelti diagnostinius tyrimus ir, savo ruožtu, diagnozę.
Fabry ligos sinonimai:
- Alfa-galaktozidazės A trūkumas
- Andersono-Fabry liga
- Angiokeratoma corporis diffusum
- Difuzinė angiokeratoma
- Keramido triheksozidazės trūkumas
- GLA trūkumas
Simptomai
Amžius, kai pasireiškia simptomai, taip pat patys specifiniai simptomai gali skirtis priklausomai nuo Fabry ligos tipo. Sergant klasikine Fabry liga, ankstyviausi simptomai pasireiškia vaikystėje ar paauglystėje ir šiek tiek seka numatomą simptomų ir apraiškų progresavimą per žmogaus gyvenimą. Tačiau asmenims, sergantiems Fabry liga, gali nepasireikšti visi šie simptomai.
Ankstyvieji Fabry ligos požymiai yra nervų skausmas rankose ir kojose ir mažos, tamsios dėmės ant odos, žinomos kaip angiokeratomos. Vėlesnėse apraiškose gali būti nervų sistema, sumažėjęs prakaito, širdies ir inkstų gebėjimas. Kai kurie asmenys serga neklasikine Fabry ligos forma, kai simptomai pasireiškia tik daug vėliau gyvenime ir apima mažiau organų.
Vaikystė / paauglių ir paauglių metai:
- Rankų ar kojų skausmas, tirpimas ar deginimas
- Telangiektazijos arba „vorinės venos“ ant ausų ar akių
- Mažos, tamsios dėmės ant odos (angiokeratoma), dažnai tarp klubų ir kelių
- Virškinimo trakto problemos, imituojančios dirgliosios žarnos sindromą, su pilvo skausmais, mėšlungiu ir dažnais tuštinimais
- Akies ragenos drumstimas arba ragenos distrofija, kurią gali nustatyti oftalmologas ir paprastaine pabloginti regėjimą
- Pūtę viršutinius vokus
- Raynaud fenomenas
Jauna pilnametystė:
- Didesnės telangiektazijos
- Daugiau angiokeratomų arba mažų tamsių dėmių ant odos
- Sumažėjęs gebėjimas prakaituoti ir sunku reguliuoti kūno temperatūrą
- Limfedema arba pėdų ir kojų patinimas
Suaugęs amžius, vidutinis gyvenimas ir ne tik:
- Širdies ligos, aritmijos ir mitralinio vožtuvo problemos
- Inkstų liga
- Insultai
- Į išsėtinę sklerozę panašūs simptomai, t. Y. Dėmėti nervų sistemos simptomai
Laikui bėgant, dėl Fabry ligos gali pasireikšti širdies liga, vadinama ribojančia kardiomiopatija, kai širdies raumeniui pasireiškia nenormalus standumas. Nors sustingęs širdies raumuo vis dar sugeba normaliai išspausti arba susitraukti ir taip sugeba pumpuoti kraują, jis vis mažiau gali visiškai atsipalaiduoti diastolinės, arba užpildančios, širdies plakimo fazės metu. Dėl riboto širdies užpildymo, kuris suteikia šiai būklei pavadinimą, kraujas bando patekti į skilvelius, o tai gali sukelti spūstis plaučiuose ir kituose organuose.
Senstant Fabry liga sergantiems pacientams, mažų kraujagyslių pažeidimas taip pat gali sukelti papildomų problemų, tokių kaip sumažėjusi inkstų funkcija. Fabry liga taip pat gali sukelti nervų sistemos problemą, vadinamą dysautonomija. Šios autonominės nervų sistemos problemos yra atsakingos už sunkumus reguliuojant kūno temperatūrą ir nesugebėjimą prakaituoti, kuriuos patiria kai kurie žmonės, sergantys Fabry liga.
Moterų simptomai
Galima pateles patirti taip pat stipriai, kaip ir patinus, tačiau dėl X susietos Fabry ligos genetikos vyrai dažniau nukenčia nei patelės.
Patelės, turinčios vieną pažeistą X chromosomą, gali būti besimptomės ligos nešiotojos arba joms gali pasireikšti simptomai, tokiu atveju simptomai dažniausiai būna įvairesni nei klasikine Fabry liga sergančių vyrų. Pažymėtina, kad buvo pranešta, kad moterys, sergančios Fabry liga, dažnai gali būti klaidingai diagnozuotos kaip vilkligė ar kitos ligos.
Sunkesniais atvejais patelės gali sirgti „į klasiką panašiu Fabry sindromu“, kuris, manoma, atsiranda tada, kai normalios X chromosomos atsitiktinai inaktyvuojamos paveiktose ląstelėse.
Kiti simptomai
Žmonėms, sergantiems klasikine Fabry liga, gali pasireikšti kiti simptomai, įskaitant simptomus plaučiuose, su lėtiniu bronchitu, švokštimu ar kvėpavimo sutrikimais. Jie taip pat gali turėti problemų dėl kaulų mineralizacijos, įskaitant osteopeniją ar osteoporozę. Buvo aprašytas nugaros skausmas visų pirma inkstų srityje. Fabry sindromą turintiems žmonėms gali pasireikšti ausų spengimas, spengimas ausyse ir galvos svaigimas. Taip pat dažnai pasitaiko psichikos ligų, tokių kaip depresija, nerimas ir lėtinis nuovargis.
Priežastys
Žmonėms, kuriuos paveikė Fabry liga, problema prasideda lizosomose. Lizosomos yra tie maži fermentų maišeliai ląstelėse, kurie padeda virškinti ar skaidyti biologines medžiagas. Jie padeda išvalyti, išmesti ir (arba) perdirbti medžiagą, kurios organizmas kitaip nesugeba suskaidyti ir kuri kitaip susidarytų kūne.
Lizosomų fermentų trūkumas
Vienas iš fermentų, kuriuos lizosomos naudoja junginiams virškinti, vadinamas alfa-galaktozidaze A arba alfa-Gal A. Sergant Fabry liga, šis fermentas yra defektas, todėl Fabry liga taip pat žinoma kaip alfa-Gal A trūkumas. Šis fermentas paprastai skaido tam tikrą riebalų tipą arba sfingolipidą, vadinamą globotriaozilceramidu.
Apskritai, fermentas gali turėti defektą ir vis tiek atlikti tam tikrą įprastą funkciją. Sergant Fabry liga, kuo geriau šis defektinis fermentas sugeba susitvarkyti atlikdamas savo darbą, tuo mažesnė tikimybė, kad žmogus turi simptomų. Manoma, kad norint turėti Fabry ligos simptomų, fermento aktyvumas turi būti sumažintas iki maždaug 25% normalaus.
Fabrio ligos variantai
Yra žinoma, kad atsiranda įvairių Fabry ligos formų, atsižvelgiant į tai, ar gerai ar blogai veikia defektinis fermentas. Žmonėms, turintiems vadinamąją Fabry ligos „klasikinę formą“, defektinis fermentas iš tikrųjų visiškai neveikia. Dėl to sfingolipidai kaupiasi įvairiausiose ląstelėse, todėl junginiai nusėda įvairiausiuose audiniuose, organuose ir sistemose. Tokiais gilaus fermentų trūkumo atvejais ląstelės negali skaidyti glikosfingolipidų, ypač vieno pavadinto globotriaozilceramido, kuris laikui bėgant kaupiasi praktiškai visuose organuose, sukeldamas ląstelių pažeidimus ir pažeidimus, susijusius su Fabry liga.
Netipinė ar vėliau prasidėjusi Fabry liga
Esant kitoms Fabry ligos formoms, fermentas vis tiek veikia ne visą darbo dieną arba jo aktyvumas yra apie 30% normalaus. Šios formos yra žinomos kaip „netipinė Fabry liga“ arba „vėliau prasidėjusi Fabry liga“, ir į medikus jos gali patekti tik tada, kai žmogus sulauks 40, 50 ar net dešimtmečių vėliau. Šiais atvejais vis dar yra žalingas poveikis, dažnai širdyje. Ši liga kartais atsitiktinai atrandama tiems, kurie vertinami dėl nepaaiškinamų širdies problemų.
Paveldėjimo raštas
Fabry liga paveldima susietu su X būdu, o tai reiškia, kad mutavęs arba defektuotas genas yra X chromosomoje. X ir Y chromosomos tikriausiai geriausiai žinomos dėl savo vaidmens nustatant kūdikio, kaip vyro ar moters, lytį. Patelės turi dvi X, o vyrai - vieną X ir vieną Y chromosomą. Tačiau X ir Y chromosomos turi daug kitų genų, be tų, kurie lemia vaiko lytį. Fabry ligos atveju X chromosomoje yra defektinis genas, kuris koduoja fermentą alfa-Gal A.
Vyrai, sergantys Fabry liga, perduoda savo X chromosomą visoms savo dukterims taip, kad visos paveiktų vyrų dukterys turėtų Fabry ligos geną. Nukentėję vyrai taip daroneperduoti Fabry ligos genąbet koksjų sūnų, nes sūnūs pagal apibrėžimą gauna tėvo Y chromosomą ir negali paveldėti iš savo tėvo Fabry ligos.
Kai moteris, turinti Fabry geną, turi vaiką, yra 50:50 tikimybė, kad ji perduos savo įprastą X chromosomą vaikui.Taip pat yra 50% tikimybė, kad kiekvienas vaikas, gimęs moteriai, turinčiai Fabry geną, paveldės paveiktą X chromosomą ir turės Fabry geną. Manoma, kad Fabry liga serga maždaug vienas iš 40 000–60 000 vyrų, o moterų paplitimas nežinomas.
Diagnozė
Kadangi Fabry liga yra reta, diagnozė pradedama įtariant, kad asmuo ja serga. Tokie simptomai kaip nervų skausmas, šilumos netoleravimas, sumažėjęs prakaitavimo atvejis, viduriavimas, pilvo skausmas, tamsios odos dėmės ir putotas šlapimas gali reikšti Fabry ligą.
Akies ragenos drumstimas, patinimas ar edema ir nenormalūs širdies atradimai taip pat gali būti įkalčiai. Širdies ligos ar insulto istorija, atsižvelgiant į Fabry ligą, taip pat gali būti svarbi tiems, kuriems diagnozuojama vėliau gyvenime.
Tada diagnozė patvirtinama naudojant įvairius tyrimus, įskaitant fermentų tyrimus ir molekulinius ar genetinius tyrimus. Tiems, kurių šeimos istorija rodo Fabry ligos nepaaiškinamus virškinimo trakto simptomus, galūnių skausmus, inkstų ligas, insultą ar širdies ligas vienam ar keliems šeimos nariams, gali būti naudinga tikrinti visą šeimą.
Fermentų tyrimas
Vyrams, įtariamiems sergant Fabry liga, gali būti imamas kraujas, siekiant nustatyti alfa-Gal A fermento aktyvumo lygį baltuose kraujo kūneliuose arba leukocituose. Pacientams, sergantiems tam tikra Fabry liga, kuri dažniausiai apima širdį, arba širdies Fabry ligos variantą, leukocitų alfa-Gal A aktyvumas paprastai yra mažas, bet aptinkamas, tuo tarpu klasikine Fabry liga sergančių pacientų fermentų aktyvumas gali būti nenustatomas. Šis fermento testas neaptiks maždaug 50% Fabry ligos atvejų moterims, turinčioms tik vieną mutavusio geno kopiją, ir gali neaptikti atvejų vyrams, turintiems Fabry ligos variantų. Tačiau vis tiek patartina atlikti genetinius tyrimus visais atvejais, norint nustatyti kuo daugiau informacijos.
Genetiniai tyrimai
Alfa-Gal A genų mutacijų analizė atliekama siekiant patvirtinti Fabry ligos diagnozę tiek vyrams, tiek moterims. Įprasta genetinė analizė gali aptikti mutaciją ar sekos variantą daugiau nei 97% vyrų ir moterų, turinčių nenormalų alfa-Gal A aktyvumą. Iki šiol rasta šimtai skirtingų alfa-Gal A geno mutacijų.
Biopsija
Biopsijos iš širdies paprastai nereikia žmonėms, turintiems širdies problemų, susijusių su Fabry liga. Tačiau tai kartais gali būti padaryta, kai yra problemų su kairiuoju širdies skilveliu ir diagnozė nežinoma. Tokiais atvejais patologai ieškotų glikosfingolipidų nusėdimo ląstelių lygyje požymių. Kai kuriais atvejais biopsija gali būti atliekama kituose audiniuose, pavyzdžiui, odoje ar inkstuose. Labai retais atvejais Fabry liga buvo diagnozuota atsitiktinai, kai gydytojai atliko biopsijas ieškodami organų nepakankamumo (dažniausiai inkstų nepakankamumo) priežasčių.
Gydymas
Fabry liga gydoma įvairiai, įskaitant pakaitinę fermentų terapiją. Dabar rinkoje yra net naujesnių vaistų, skirtų stabilizuoti organizmo fermentus.
Fermentų pakaitinė terapija
Alfa-galaktozidazė A (alfa-Gal A) yra fermentas, kurio trūksta Fabry liga sergantiems pacientams, o gydant ligą turinčius pacientus daugiausia reikia pakeisti šį trūkstamą ar jo trūkumą keliantį fermentą.
Vyrams, sergantiems klasikine Fabry liga, dažnai skiriama pakaitinė fermentų terapija pradedant vaikystėje arba vos tik jiems diagnozavus, net kai simptomai dar neprasidėjo.
Moterims nešiotojoms ir patinams, sergantiems netipine Fabry liga arba vėliau pasireiškiančiais Fabry ligos tipais, kuriems išlaikomas tvirtas fermentų aktyvumas, gali būti naudinga pakeisti fermentus, jei Fabry liga pradeda formuotis kliniškai - tai yra, jei sumažėja fermentų veikla veikia širdį, inkstus ar nervų sistemą. Šiuolaikinėse gairėse teigiama, kad reikia apsvarstyti fermentų pakeitimą ir yra tinkamas, kai yra inkstų, širdies ar centrinės nervų sistemos pažeidimų, susijusių su Fabry liga, net jei nėra kitų tipiškų Fabry simptomų.
Yra du skirtingi fermentų pakaitalai, kurie, atrodo, veikia vienodai gerai, nors tyrimų metu jie nebuvo lyginami: alfa agalsidazė (Replagal) ir beta agalsidazė (Fabrazyme), vaistai į veną, kurie turi būti lašinami kas dvi savaitės.
Vaikų gairėse minima ankstyvos pakaitinės fermentų terapijos svarba vaikams, sergantiems Fabry liga, pabrėžiant, kad tokia terapija turėtų būti svarstoma vyrams, sergantiems klasikine Fabry liga, dar prieš pilnametystę, net jei jie neparodo simptomų.
Kiti gydymo būdai
Žmonės, sergantys Fabry liga, gydomi dėl inkstų, širdies ir nervų sistemos problemų, taip pat dėl kitų Fabry ligos sukeltų audinių pažeidimų komplikacijų.
Įrodyta, kad naujesnis vaistas, vadinamas migalastatu (Galafold), padeda kai kuriems Fabry ligos eigos aspektams pacientų, turinčių „tinkamų“ mutacijų, pogrupyje. Vaistas veikia stabilizuodamas savo paties neveikiantį alfa-Gal A fermentą, padėdamas jam rasti kelią į lizosomą ir normaliau veikti pacientams, turintiems tinkamas mutacijas. „Galafold“ yra pirmasis geriamasis vaistas, kuris pasirodė esąs naudingas kai kuriems žmonėms, sergantiems Fabry liga, ir nuo 2018 m. Rugpjūčio 10 d. FDA galiausiai patvirtino „Galafold“ tinkamiems pacientams, sergantiems Fabry liga. Yra testas, kuris nustato, ar Galafoldas gali padėti defektuotam žmogaus fermentui.
Žodis iš „Wellwell“
Svarbu žinoti, kad Fabry liga yra labai reta, tačiau ji taip pat dažnai neteisingai diagnozuojama, atsižvelgiant į platų nespecifinių požymių ir simptomų spektrą. Kadangi Fabry liga yra tokia reta, gydytojai gali apie tai pagalvoti ne iš karto įprastoje praktikoje.
Yra senas posakis, panašus į tai: išgirdę kanopų mušimus, galvokite apie arklius, o ne apie zebrus. Amerikietiškame medicinos žargonu zebras reiškia egzotiškos diagnozės nustatymą, kai tinka ir paprastesnė, labiau paplitusi diagnozė. Pacientams, sergantiems Fabry liga, nenuostabu, kad dažnai būna klaidinga diagnozė ar dvi su kitomis ligomis. Apklausus šią temą, buvo pranešta apie platų iš pradžių svarstytų Fabry liga sergančių pacientų diagnozių spektrą.