Cistinės fibrozės priežastys

Turinys

• Genetika
• Fiziologija
• Ligos progresavimas

Cistinė fibrozė yra paveldimas ir gyvybei pavojingas sutrikimas, paveikiantis maždaug 30 000 amerikiečių ir net 100 000 žmonių visame pasaulyje.Ją sukelia genetinis cistinės fibrozės transmembraninio receptoriaus (CFTR) geno defektas, kuris sukuria baltymą, susijusį su prakaito, virškinimo skysčių ir gleivių gamyba. Jei yra šio baltymo defektas, tai gali sukelti nenormalų gleivių kaupimąsi plaučiuose, virškinimo fermentų užsikimšimą žarnyne ir kitus rimtus simptomus bei komplikacijas.

Yra žinoma daugiau nei 2000 CFTR mutacijų. Norėdami sirgti cistine fibroze, turite paveldėti dvi CFTR mutacijos kopijas, po vieną iš kiekvieno iš tėvų. Nors pažanga diagnozuojant ir gydant pailgino šia liga sergančių žmonių gyvenimo trukmę, vis dar nėra vaistų.

Genetika

Cistinė fibrozė (CF) yra autosominis recesyvinis sutrikimas. Tai yra ligos tipas, kurį galite paveldėti tik tuo atveju, jei abu jūsų tėvai pateikia vieną recesyvinio geno kopiją (šiuo atveju - CFTR mutaciją).

Pagal apibrėžimą, recesyvinis genas yra tas, kurį gali užmaskuoti dominuojantis genas. Vienas tokių pavyzdžių yra mėlynos akys, kurios yra recesyvinė savybė, ir rudos akys, kurios yra dominuojantis bruožas. Jei paveldėsite tik vieną recesyvinį geną, neturėtumėte recesyvinio bruožo, bet būtumėte geno nešėjas.

Kalbant apie CF, galite paveldėti ligą, jei kiekvienas iš jūsų tėvų turi arba CFTR mutaciją, arba pačią CF. Kita vertus, jei vienas iš jūsų tėvų yra vežėjas, o kitas - CF, turite 50/50 tikimybę, kad turėsite CF arba būsite vežėjas. Deja, tėvai nieko negali padaryti, kad vienaip ar kitaip paveiktų paveldėjimo tikimybę.

Cistinės fibrozės paveldėjimo rizika

Jei abu tėvai yra CFTR geno mutacijos nešiotojai, turėtumėte:

• 25 procentų tikimybė paveldėti dvi kopijas ir turėti CF
• 50 procentų tikimybė paveldėti vieną egzempliorių ir būti nešikliu
• 25 proc. Tikimybė paveldėti mutacijas ir būti paveiktoms

Rasė ir tautybė

Cistine fibroze dažniausiai serga Šiaurės Europos paveldo žmonės, ja serga vienas iš kas 3000 naujagimių. Tai mažiausiai paplitusi afrikietiškos ar azijietiškos kilmės žmonėms ir moteris veikia tik šiek tiek labiau nei vyrus.

Jungtinėse Valstijose CF rodiklis skiriasi priklausomai nuo rasės. Manoma, kad amerikiečių, kurie turėti CFTR mutaciją yra aplink:

• 1 iš 29 kaukaziečių amerikiečių (1 iš 3500 rizikos grupių)
• 1 iš 46 ispanų amerikiečių (1 iš 10 000 rizikos)
• 1 iš 65 afroamerikiečių (1 iš 20 000 rizikos)
• 1 iš 90 azijiečių-amerikiečių (1 iš 100 000 rizikos)

Faktinis kūdikių, gimusių su CF yra aplink:

• 1 iš 3 500 kaukaziečių amerikiečių
• 1 iš 10 000 ispanų amerikiečių
• 1 iš 20 000 afroamerikiečių
• 1 iš 100 000 azijiečių-amerikiečių

Šalyje, kurioje daugiausia CF sergančių kūdikių, yra Airija, kurioje nukentės vienas iš 1 353 gimimų, rodo epidemiologinis tyrimas, paskelbtas Biomedicinos ir biotechnologijos tyrimų žurnalas.

CFTR mutacijų tipai

Ne visos CFTR mutacijos yra sukurtos vienodos. Remiantis defekto ypatumais ir poveikiu organizmui, mutacijos skirstomos į šešias klases. 1, 2 ir 3 klasės sukels sunkiausius „klasikinius“ CF simptomus, o 4, 5 ir 6 klasės yra švelnesnės.

CFTR baltymo vaidmuo yra kontroliuoti vandens ir druskos judėjimą ląstelėse ir iš jų. Tokiu būdu jis padeda reguliuoti gleivių, prakaito, seilių, ašarų ir virškinimo fermentų gamybą. Atsižvelgiant į tai, kiek trūksta baltymų, šios sistemos gali sutrikti dažnai rimtais būdais.

CFTR mutacijų klases galima plačiai apibūdinti taip:

• 1 klasė: Dėl mutacijos susidaro nedaug arba visai nėra CFTR.
• 2 klasė: Dėl mutacijos CFTR yra deformuotas ir nefunkcionalus.
• 3 klasė: Mutacija sukelia „vartų defektą“ ten, kur CFTR blokuoja vandens ir druskos judėjimą ląstelėse ir iš jų.
• 4 klasė: Mutacija sukelia „laidumo defektą“ ten, kur CFTR riboja druskos judėjimą ląstelėse ir iš jų.
• 5 klasė: Mutacija sumažina CFTR baltymų gamybą.
• 6 klasė: Dėl mutacijos atsiranda funkcinis ir nestabilus CFTR, kurį reikia nuolat keisti.

Skirtingi mutacijų deriniai gali sukelti skirtingas ligų klases. Vienas iš tokių pavyzdžių yra deltaF508 mutacija, pastebėta maždaug 70 procentų atvejų. Jei paveldėsite deltaF508 iš abiejų tėvų, turėtumėte neveikiantį CFTR, būdingą 2 klasės ligai. Kiti genai, vadinami modifikuojančiais genais, gali dar labiau pabloginti baltymų funkciją ir sukelti simptomų pablogėjimą.

Fiziologija

Norėdami suprasti, kaip CFTR defektai sukelia cistinę fibrozę, turite atidžiau pažvelgti į sistemas, kurias baltymas turi reguliuoti.

CFTR baltymas vadinamas kanalo baltymu. Ją organizmas gamina vieninteliu tikslu išlaikyti vandens ir druskos pusiausvyrą ląstelėse. Įprastomis aplinkybėmis, jei kas nors daro įtaką šiai pusiausvyrai, CFTR judins vandenį ir druską į ląstelę ir iš jos, kad išlaikytų sąstingį (pusiausvyrą).

Esant cistinei fibrozei, CFTR baltymas veikia nenormaliai. Užuot judėjęs vandenyje ląstelėse ir iš jų, vanduo įstringa, todėl ląstelės išorėje esančios gleivės sutirštėja ir kaupiasi.

Šis kaupimas įvairiais būdais trukdys normaliai organų veiklai:

• Plaučiuose, susikaupusios gleivės gali užblokuoti kvėpavimo takus, sukeldamos uždegimą ir padidindamos infekcijos, plaučių hipertenzijos ir audinių pažeidimo riziką.
• Virškinimo trakte, kaupimasis gali blokuoti virškinimo fermentų išsiskyrimą iš kasos. Tai gali sutrikdyti maistinių medžiagų įsisavinimą žarnyne, o tai lemia nepakankamą mitybą ir blogą augimą. Taip pat gali pasireikšti lėtinis pankreatitas.
• Kepenyse, tulžies latakų užsikimšimas gali sutrikdyti kepenų gebėjimą išvalyti toksinus iš kraujo, o tai gali sukelti randus, tulžies akmenis ir cirozę.
• Endokrininėje sistemoje, insulino gamybą atliekančių kasos, vadinamos Langerhanso salelėmis, užsikimšimas gali sukelti diabeto tipą, kuris pasižymi ir 1, ir 2 tipo diabetu. Tai vadinama su cistine fibroze susijusiu diabetu (CFRD).

Cistinės fibrozės gydytojo diskusijų vadovas

Gaukite mūsų atspausdintą vadovą kitam gydytojo paskyrimui, kuris padės jums užduoti teisingus klausimus.

Atsisiųsti PDF

Ligos progresavimas

Vienintelis rizikos faktorius susirgti CF yra turėti du tėvus, turinčius nenormalius CFTR genus. Tai sakant, yra veiksnių, galinčių turėti įtakos ligos sunkumui ir progresavimui.

Pagrindinis iš jų yra diagnozės ir gydymo laikas. Naujagimio patikra laikoma gyvybiškai svarbia, nes tai leidžia nedelsiant gydyti ligą. Taip elgdamiesi galime sulėtinti žalą, kuri gali atsirasti jau per pirmuosius du gyvenimo mėnesius, arba užkirsti jai kelią.

Paskelbto tyrimo duomenimisDabartinės nuomonės apie plaučių mediciną, vaikai, kurie gydomi pasirodžius CF simptomams, iki dvejų metų paprastai turi reikšmingą oro srauto sutrikimą ir kvėpavimo pažeidimo požymius. Palyginimui: vaikų, kurie atpažinti ir gydomi gimus, iki dvejų metų plaučių funkcija bus panaši į vienerių metų uždelsto gydymo grupės pacientą.

Ankstyvas gydymas kartu su pažanga gydant vaistus reiškia, kad vaikai, kuriems šiandien diagnozuota CF, gali gyventi ir 40–50 metų, ir liga iš esmės jų netrukdo.

Nepaisant pažangos diagnozuojant ir gydant, iššūkiai išlieka. Galų gale cistinei fibrozei įtakos turi tiek dalykai, kuriuos galime kontroliuoti, tiek dalykai, kurių negalime.

Tarp kai kurių rizikos veiksnių, susijusių su prastesniais rezultatais:

• Blogas augimas yra faktorius, labiausiai susijęs su sunkia CF plaučių liga, rodo Viskonsino universiteto tyrimai. Šiuo tikslu žmonės, turintys CF, turi suvartoti labai daug kalorijų, kad išlaikytų svorį ir augimą, o tai dažnai būna sunku, jei yra rimtas žarnyno įsitraukimas.
• Nepakankamas gydymas antibiotikais yra dar vienas dažnas rizikos veiksnys. Dėl didelės bakterinių infekcijų rizikos žmonėms, sergantiems CF, paprastai skiriami profilaktiniai (profilaktiniai) antibiotikai, net jei jie yra sveiki. Nepakankamas gydymas gali padidinti infekcijos riziką, o nenuoseklus antibiotikų vartojimas ilgą laiką gali sukelti atsparumą ir apriboti gydymo galimybes ateityje.
• Pseudomonas aeruginosainfekcija, bakterija, kurią paprastai įsigyja ligoninėje ilgiau nei savaitę buvę žmonės, yra susijusi su greitu ligos progresavimu. Hospitalizacija laikoma nepriklausomu CF progresavimo rizikos veiksniu.
• Alkoholio vartojimas Remiantis žurnale paskelbtais tyrimais, galima pagreitinti kepenų pažeidimą, tuo pačiu padidinant ūminio ar lėtinio pankreatito riziką Gastroenterologija.
• Naudoti dūmai padidina infekcijų ir komplikacijų riziką beveik tiek pat, kiek ir pats rūkymas. Remiantis Johno Hopkinso universiteto medicinos mokyklos tyrimais, pasyvūs dūmai yra susiję su plaučių talpos ir funkcijos sumažėjimu 10 proc. Nors tai ir neatrodo sunkus nuostolis, galų gale tai reiškia, kad 17-metis, turintis CF pasyvių dūmų, turėtų tą pačią plaučių funkciją, kaip ir 24-erių metų CF, kuris nebuvo paveiktas.

Kaip diagnozuojama cistinė fibrozė