Turinys
- Pagrindai
- Vėžiai, galintys turėti BRAF mutacijas
- Testavimas
- Gydymo pasekmės (BRAF / MEK inhibitoriai)
Mes panagrinėsime tiksliai, kas yra BRAF mutacija, jos dažnumas įvairiems vėžio tipams, tyrimai, šiuo metu esančios gydymo galimybės ir naujausi pasiekimai, tokie kaip triguba terapija.
Pagrindai
Vėžys prasideda tada, kai genų mutacijų ar kitų genominių pakitimų eilė paverčia normalią ląstelę vėžio ląstele. Kai kurios iš šių mutacijų, vadinamos „vairuotojo mutacijomis“, koduoja baltymus, kurie skatina naviko augimą. Galite išgirsti terminą „mutacija, į kurią galima nukreipti“ arba „mutacija, į kurią galima nukreipti“. Tai reiškia, kad vėžio ląstelių mutaciją ar kitokį pakitimą gali „nukreipti“ turimas vaistas, kuris gali sulėtinti arba sustabdyti naviko augimą.
Onkogenai ir auglius slopinantys genai
Dažniausiai vėžys išsivysto po daugybės onkogenų ir naviką slopinančių genų mutacijų. Protokonkogenai yra normalūs genai, koduojantys baltymus, kurie yra svarbūs stimuliuojant ląstelių augimą ir dalijimąsi. Šie genai pirmiausia yra aktyvūs vaisiaus vystymuisi gimdoje, o suaugusiems - trumpą laiką, kad padėtų atstatyti audinius. Mutavus proto-onkogenai tampa onkogenais. Šie genai gali būti laikomi akceleratoriumi automobilyje, įstrigusiame įjungtoje padėtyje. BRAF yra proto-onkogenas, kuris mutavus tampa onkogenu; todėl nuolat gaminasi baltymai, kurie stimuliuoja ląstelių dauginimąsi.
Naviko slopinimo genai yra genai, koduojantys baltymus, kurie veikia atstatydami pažeistą DNR arba pašalindami ląsteles, kurių negalima atstatyti. Kai šie genai yra pažeisti, jie leidžia nenormalioms ląstelėms toliau augti ir daugintis. BRCA genai yra naviką slopinančių genų pavyzdžiai.
BRAF genas
BRAF genas yra proto-onkogenas, randamas 7-oje chromosomoje, o mutavus tampa onkogenu. Genas koduoja baltymą (serino-treonino kinazę), kuris siunčia signalus iš ląstelės išorės į branduolį, kuris savo ruožtu skatina ląstelės augimą. 2002 m. Atrastas onkogenas yra žinoma kaip svarbi ne vieno tipo vėžio priežastis.
Nors BRAF yra svarbus melanomos „variklis“, vien BRAF mutacija nėra atsakinga už vėžio vystymąsi (norint išsivystyti vėžį, reikia dar bent vienos kitos mutacijos). Vien tik dėl mutacijos gali išsivystyti gerybiniai apgamai.
Paveldimos ir įgytos genų mutacijos
Svarbu trumpai aptarti skirtumą tarp įgytų (somatinių) genų mutacijų (mutacijų, kurios įgyjamos po gimimo ląstelės tapimo vėžio ląstele procese) ir paveldimų (gemalų) mutacijų, mutacijų, kurios paveldimos iš tėvų.
BRAF mutacijos, susijusios su vėžiu, beveik visada yra įgytos mutacijos. Skirtingai nuo BRCA mutacijų, kurioms pastaraisiais metais buvo skiriamas didelis dėmesys, šios mutacijos nėra paveldimos iš asmens tėvų ir negali būti perduota vaikams. Jų yra tik vėžio ląstelėse, o ne visose kūno ląstelėse. Įgytos mutacijos kur kas dažniau pasitaiko onkologijoje.
Paveldimos (gemalų linijos) ir įgytų (somatinių) genų mutacijos
Tipai
BRAF gene gali atsirasti daugiau nei 30 skirtingų mutacijų tipų, o dažniausiai pasitaikančios mutacijos gali skirtis priklausomai nuo vėžio tipo.
BRAF V600E ir BRAF V600K
Sergant melanoma, BRAF V600 E ir BRAF V600K sudaro maždaug 90% BRAF mutacijų (BRAF V600E yra labiausiai paplitusi).
Ne V600 BRAF mutacijos
Su plaučių adenokarcinoma apie 50–80% BRAF mutacijų yra ne V600 variantai. Sergant kolorektaliniu vėžiu, nuo 22% iki 30% yra ne V600 variantai.
BRAF mutacijų klasės
Vertinant įvairių tipų BRAF mutacijas, atsižvelgiant į gydymą ir prognozę, mokslas dar tik formuojasi. 2019 m. Tyrime buvo nagrinėjamos nesmulkialąstelinio plaučių vėžio BRAF mutacijos; skirstant jas į tris klases, turinčias skirtingas klinikines charakteristikas. Gali būti, kad ateityje bus sukurta speciali terapija, skirta gydyti BRAF mutacijų pogrupius, o ne apskritai BRAF mutacijas.
Kaip BRAF mutacijos skatina vėžio augimą
BRAF genas koduoja baltymą, vadinamą B-Raf (yra jo planas). BRAF geno mutacijos vadinamos „aktyvuojančiomis mutacijomis“, nes dėl mutacijos nuolat gaminasi baltymai. B-Raf baltymų buvimas savo ruožtu sukelia nuolatinį signalą, kad ląstelė dalijasi ir auga.
B-Raf baltymai yra signalo kelio (RAF-MEK-ERK) dalis, kuri keliais būdais veikia ląstelių augimą. Šis kelias:
- Skatina ląstelių dauginimąsi
- Skatina ląstelių išlikimą
- Padeda diferencijuoti (diferencijavimas yra procesas, kurio metu ląstelės subręsta taip, kad jos turėtų specifines funkcijas)
- Pagerėjimo priemonės (ląstelių judėjimas)
- Slopina apoptozę (ląstelių mirtis ar savęs sunaikinimas)
Šis kelias yra labai svarbus gimdoje embriogenezės procese, tačiau nuolat aktyvuojamas suaugusiesiems gali sukelti nekontroliuojamą ląstelių augimą (vėžį).
Dalis sunkumų gydant vėžį slypi tame, kad vėžinės ląstelės nėra tik nuolat augantis ląstelių klonas, tačiau jos turi ir kitų savybių, tokių kaip galimybė išsivaduoti ir plisti, išvengti ląstelių žūties ir kt. Jie taip pat nuolat keičiasi, kuria naujas mutacijas, kurios gali leisti jiems išvengti mūsų dabartinių gydymo būdų.
Vėžio ląstelės ir įprastos ląstelės: kuo jos skiriasi?Vėžiai, galintys turėti BRAF mutacijas
Šiuo metu nustatyta, kad kelios skirtingos vėžio rūšys turi BRAF mutacijas, nors jų dažnis ir atsakas į BRAF inhibitorius skiriasi.
BRAF mutacijos yra pavyzdys, kaip keičiasi vėžio gydymas. Anksčiau vėžys paprastai buvo gydomas pagal tipą (pvz., Krūties vėžys ar storosios žarnos vėžio gydymas). BRAF inhibitoriai, priešingai, yra tai, kas dabar laikoma "naviko agnostikasTai reiškia, kad vaistai gali veikti skirtingi tipai vėžio (pavyzdžiui, melanomos, plaučių vėžio ir storosios žarnos vėžio) tol, kol vėžinėse ląstelėse yra to paties tipo mutacijos, atsakingos už naviko augimą.
Skaityti tyrimus apie BRAF mutacijas gali būti painu. Kai terminas „BRAF laukinio tipo“ arba BRAF WT vartojamas navikui apibūdinti, tai reiškia vėžį, kuris ne turi BRAF mutaciją.
Melanoma
BRAF mutacijos yra daugybėje melanomų, o jų atradimas paskatino gydymą, kuris pakeitė kai kurių žmonių, sergančių metastazavusia ar lokaliai išplitusia melanoma (IIIB arba IIIC stadija), perspektyvas. Yra maždaug 40–60% melanomų, maždaug 90% yra BRAF V600E mutacijos, o likusioji dalis yra BRAF V600K.
BRAF mutacijos atrodo dažnesnės kai kuriems žmonėms ir su kai kuriais navikais, įskaitant:
- Jaunuoliai, sergantys melanoma
- Navikai, randami kūno vietose, neturinčiose lėtinių saulės pažeidimų (gleivinės navikai, pvz., Išangės melanoma, turi daug BRAF mutacijų)
- Navikai, klasifikuojami kaip paviršiniai plitimo arba mazginiai
BRAF teigiami navikai taip pat greičiausiai plinta į smegenis.
Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (plaučių adenokarcinoma)
BRAF mutacijų yra nedaug (maždaug 3%) žmonių, sergančių nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, vadinamu plaučių adenokarcinoma. Tai yra plaučių vėžio tipas, kuris dažniausiai pasireiškia niekada nerūkantiems, moterims ir jauniems žmonėms, kuriems pasireiškia ši liga.
Sergant plaučių adenokarcinoma, diagnozavus naviką gali būti BRAF mutacijų, tačiau jos dažniau nustatomos kaip atsparumo mutacija - mutacija, išsivystanti vėžiu, kuris jau buvo gydomas kita tiksline terapija (pvz., EGFR inhibitoriumi). Atsparumo mutacijos leidžia augliui, kuris anksčiau buvo kontroliuojamas taikant tikslinę terapiją, apeiti kelią, kurį nukreipė vaistas, ir vėl pradėti augti.
Storosios žarnos vėžys
BRAF mutacijos yra būdingos gaubtinės žarnos vėžiui, tačiau jos dažniausiai pasireiškia „sporadinio“ (ne genetinio) vėžio atveju. Labai neįprasta, kad BRAF mutacijos yra paveldimos gaubtinės žarnos vėžio atveju, pavyzdžiui, žmonėms, turintiems Lyncho sindromą. Tokiu būdu mutacijos buvimas gali suteikti tam tikros informacijos apie tai, ar vėžys turi genetinį pagrindą, ar ne.
Gaubtinės žarnos navikai su BRAF mutacijomis yra dažnesni:
- Moterims
- Žmonėms, kuriems diagnozuota vyresnio amžiaus
- Žmonėms, kuriems šeimoje nėra storosios žarnos vėžio
- Žmonėms, sergantiems dešinės pusės storosios žarnos vėžiu
Nors anksčiau gydymas storosios žarnos navikų BRAF mutacijomis buvo gana neveiksmingas, naujesnė triguba terapija teikia daug daugiau žadų.
Plaukuotų ląstelių leukemija
BRAF mutacijos yra gana dažnai pasitaikančios su plaukuotųjų ląstelių leukemija. BRAF mutacijos buvimas gali padėti atskirti plaukuotų ląstelių leukemiją nuo kitų B ląstelių limfomų ar leukemijų.
Skydliaukės vėžys
BRAF mutacijos yra daugybėje anaplastinių skydliaukės vėžių (labai agresyvus navikas, kurį buvo sunku gydyti) ir iki pusės papiliarinio skydliaukės vėžio. BRAF mutacijų nerandama folikuliniame skydliaukės vėžyje, meduliarinėse karcinomose ar gerybiniuose navikuose, todėl mutacijos buvimas gali padėti atskirti skirtingus skydliaukės vėžio tipus.
Sergant papiliariniu skydliaukės vėžiu, BRAF mutacijos buvimas yra susijęs su didesne pasikartojimo ir išplitimo į limfmazgius rizika.
Serozinis kiaušidžių vėžys
BRAF mutacijos yra gana dažnos žmonėms, sergantiems seroziniu kiaušidžių vėžiu. Tai, kad BRAF inhibitoriai gali būti veiksmingi gydymui, yra dar viena priežastis visi kiaušidžių vėžiu sergančių moterų mutacijos turi būti tiriamos be to BRCA mutacijos.
Ne BRCA genų mutacijos, susijusios su kiaušidžių vėžiuKiti
BRAF mutacijos buvo aptiktos daugelyje kitų vėžio rūšių, nors ir retai (paprastai mažiau nei 3%) ir dar nežinoma, kokia mutacijos reikšmė gali būti gydant. Kai kurie iš jų apima:
- Ne Hodžkino limfoma
- Ūminė limfoblastinė leukemija
- Tulžies takų vėžys
- Skrandžio vėžys, GI stromos augliai
- Stemplės vėžys
- Ependimoma
- Glioma
- Cholangiokarcinoma
- Langerhanso ląstelių histiocitozė
- Ganglioneuroma
Kitos su BRAF mutacijomis susijusios sąlygos
Nors su vėžiu susijusios BRAF mutacijos beveik visada yra somatinės (įgytos mutacijos), tiek įgytos, tiek paveldėtos mutacijos gali būti atsakingos už kai kurias su vėžiu nesusijusias sąlygas, tokias kaip kardiofaciocutaninis sindromas, Noonano sindromas, Erdheimo Chesterio liga ir milžiniškas melanocitinis nevus.
Testavimas
BRAF mutacijų tyrimas yra labai svarbus ir tiems, kuriems nustatyta BRAF mutacija, ir tiems, kuriems jų nėra. Tie, kurie turi mutaciją, gali būti tinkami gydymui, kuris turi didelę galimybę tam tikrą laiką kontroliuoti vėžį. Testavimas taip pat svarbus tiems, kurie neturi mutacijos. Pavyzdžiui, melanomos naudojant BRAF inhibitorius be BRAF mutacija iš tikrųjų gali sukelti naviko progresavimą.
Tyrimus rekomenduojama atlikti pagal melanomos, nesmulkialąstelinio plaučių vėžio, gaubtinės žarnos, serozinio kiaušidžių vėžio ir kitų gaires.
Metodai
Šiuo metu yra keli skirtingi BRAF tyrimo metodai. DNR sekos nustatymas (pvz., Naujos kartos sekos nustatymas) reikalauja laiko, tačiau tai yra auksinis standartas, nes jis gali aptikti skirtingų tipų BRAF mutacijas ir daugelį kitų pakitimų, kurie gali būti gydomi. Galima atlikti greitesnį testą (PGR), tačiau nustatomos tik V600E mutacijos.
Naviko tyrimas prieš skystą biopsiją
Istoriškai aukso standartas buvo audinių, gautų per biopsiją, tyrimas. Deja, audinių biopsijos yra invazinės ir ne visada gali būti įmanoma. Pastaraisiais metais paprastas kraujo tyrimas, kuriame ieškoma naviko DNR (be ląstelių DNR) fragmentų kraujyje, pasiūlė papildomą genomo tyrimo galimybę. Nustatyta, kad skystos biopsijos kai kuriais atvejais yra panašios į audinių biopsijas, nors daugelis onkologų mano, kad idealiausia yra atlikti genominius tyrimus tiek audinių, tiek kraujo mėginiuose.
Nesantaika
Nesuderinamumo sąvoka yra svarbi progresavusiu vėžiu sergantiems žmonėms. Kai kurie žmonės gali žinoti, kad krūties vėžys gali pasikeisti. Pavyzdžiui, navikas, kuris kadaise buvo teigiamas estrogeno receptorių, progresuodamas ar išplitęs gali tapti neigiamas (ir atvirkščiai). Tas pats pasakytina ir apie genominius pakitimus, tokius kaip BRAF mutacijos.
Dėl šios priežasties daugelis onkologų rekomenduoja pakartotinis testavimas navikas, jei jis progresuoja arba plinta (net jei naujos kartos sekos buvo darytos anksčiau). Naviko viduje taip pat gali būti nesutapimų, todėl kai kuriose naviko dalyse yra BRAF mutacija, o kitose nėra. Galimas skystų biopsijų privalumas yra tas, kad jie gali aptikti naviko mutacijas, tačiau jų nematyti konkrečioje biopsijos srityje.
Dažnas scenarijus yra su plaučių adenokarcinoma, kuri progresuoja. Kadangi BRAF dažniausiai vystosi kaip a atsparumo mutacija, gali ne būti atliekant pradinius tyrimus, bet gali būti ir progresavus navikui.
Vėžiai nuolat keičiasi ir vystosi naujos mutacijos. Sergant melanoma, metastazės yra labiau linkusios į BRAF teigiamą poveikį nei pirminis navikas.
Gydymo pasekmės (BRAF / MEK inhibitoriai)
Yra keletas svarbių gydymo pasekmių, susijusių su BRAF mutacijų buvimu; kuris pabrėžia testavimo svarbą. Kai kurie navikai, kurie yra BRAF teigiami navikai, gali būti gydomi taikant tikslines terapijas, siekiant kontroliuoti vėžio augimą, tačiau navikai, turintys BRAF mutacijas, gali skirtingai reaguoti į kita gydymo formos, tokios kaip chemoterapija ar imunoterapija. BRAF mutacijų buvimas taip pat gali suteikti informacijos apie naviko prognozę, nes navikai, turintys BRAF mutacijas, gali kliniškai elgtis skirtingai.
BRAF inhibitoriai
BRAF inhibitoriai yra vaistai, skirti vėžio ląstelių augimo būdams augliuose, turinčiuose BRAF mutacijas. Skirtingai nuo chemoterapinių vaistų, šie vaistai „nežudo“ vėžinių ląstelių, greičiau kontroliuoja naviko augimą, nutraukdami signalizacijos kelią, vedantį į ląstelių augimą ir dalijimąsi. Todėl jie (paprastai) „negydo“ vėžio, tačiau kartais gali kontroliuoti vėžio augimą ilgą laiką.
Kombinuota terapija
BRAF inhibitoriai dažniausiai vartojami kartu su vaistais, kurie slopina naviko augimą kituose signalizacijos kelio taškuose (pvz., MEK inhibitoriai).Įdomu tai, kad MEK inhibitoriaus pridėjimas prie BRAF inhibitoriaus iš tikrųjų yra susijęs su mažiau šalutinis poveikis nei vartojant vien BRAF inhibitorių. Atrodo, kad derinys veikia ir ilgesnį laiką.
Triguba terapija
Sergant melanoma ir storosios žarnos vėžiu, derinant BRAF inhibitorių ir MEK inhibitorių su kitais vaistais, klinikinių tyrimų metu buvo žadama.
BRAF inhibitoriai
Dabar yra trys patvirtinti BRAF inhibitoriai. Šie vaistai tiesiogiai puola baltymą, kurį koduoja mutavęs BRAF genas.
- Zelborafas (vemurafenibas): Tai buvo pirmasis vaistas, patvirtintas 2011 m. BRAF V600E mutacijoms
- Taflinaras (dabrafenibas): Taflinaras buvo patvirtintas (kartu su Mekinist) 2013 m. Tiek V600 E, tiek V600K mutacijoms
- Braftovi (enkorafenibas)
MEK inhibitoriai
- Mekinistas (trametinibas)
- Cotellic (kobimetinibas)
- Mektovi (binimetinibas)
Metastazavusi melanoma
Sergant metastazavusia melanoma, BRAF inhibitoriaus ir MEK inhibitoriaus derinio vartojimas daugeliui žmonių buvo „žaidimo keitiklis“. Iš gydytų pacientų atsakys beveik du trečdaliai žmonių, kurių navikai yra teigiami BRAF. Naujesni deriniai (pvz., „Braftovi“ ir „Mektovi“ derinys) gali veikti dar geriau arba sukelti ilgesnę kontrolę. Palyginti su ankstesniu auksiniu standartu (chemoterapiniu vaistu dakarbazinu), šios tikslinės terapijos gali padidinti išgyvenamumą be progresavimo ir bendrą išgyvenamumą.
Deja, vėžys beveik visada tampa atsparus šiems vaistams po tam tikro laiko; paprastai per metus.
Keblumas
Šiuo metu yra nesėkmė, kai reikia pasirinkti geriausią gydymą žmonėms, sergantiems metastazavusia melanoma su BRAF mutacijomis. Tikslinė terapija turi didelę tikimybę dirbti, tačiau ligą kontroliuoja tik kurį laiką. Priešingai, imunoterapija yra mažiau tikėtina, tačiau kai kuriais atvejais liga gali būti kontroliuojama ilgą laiką; kažkas vadinama ne vaistu, o „patvarus atsakas.’
Tikslinė metastazavusios melanomos terapija (BRAF plius MEK inhibitoriai) pasižymi dideliu atsako dažniu, tačiau vidutiniškai trunka tik apie metus. Imunoterapija pasižymi mažesniu atsako dažniu, tačiau kartais - daug ilgesne veikimo trukme.
Triguba terapija
Vykdomi klinikiniai tyrimai, vertinant tikslinio gydymo (BRAF ir MEK inhibitorių) derinį su imunoterapijos vaistais, vadinamais kontrolinio taško inhibitoriais (PD-1 ir PD-L1 inhibitoriais). Tai apima keletą perspektyvių tyrimų, paskelbtų 2019 m. Birželio mėn., Kurie rodo, kad bent jau kai kuriems žmonėms derinys gali sukelti ilgesnį atsaką:
- Taflinar ir Mekinist plius Keytruda (pembrolizumabas) derinys
- „Zelboraf“ ir „Cotellic“ bei „Tecentriq“ (atezolizumabo) derinys.
III stadija melanoma
BRAF inhibitoriaus ir MEK inhibitoriaus derinys taip pat gali būti vartojamas žmonėms, sergantiems lokaliai išplitusia melanoma (pvz., IIIB ir IIIC stadijos), siekiant sumažinti pasikartojimo riziką (adjuvantinis gydymas).
Papildoma melanomos terapijaPlaučių vėžys
BRAF inhibitoriaus Taflinar ir MEK inhibitoriaus Mekinist derinys yra patvirtintas nesmulkialąsteliniam plaučių vėžiui gydyti BRAF V600E mutacija, o tyrimų atsako dažnis buvo 64%. Gairėse taip pat rekomenduojama vengti pirmosios eilės imunoterapijos žmonėms, turintiems BRAF mutacijas (Keytruda), net jei PD-L1 lygis yra didelis, nes atrodo, kad žmonėms, turintiems BRAF mutacijas, atsakas yra mažesnis.
Storosios žarnos vėžys
Daugybė nepaveldimų gaubtinės žarnos vėžių turi BRAF mutacijas, tačiau tyrimai naudojant BRAF ir MEK inhibitorių derinį parodė mažą atsako dažnį (apytiksliai 5% vartojant vien BRAF slopinimą ir 12% vartojant kartu).
Anksčiau buvo manoma, kad dėl BRAF mutacijos gali būti, kad gaubtinės žarnos vėžys greičiausiai neatsakys į EGFR inhibitorių, tačiau panašu, kad tai priklauso nuo kitų naviko genetinių pokyčių. Sergant storosios žarnos vėžiu, navikai, turintys BRAF mutaciją, bet neturintys KRAS mutacijos, gali blogai reaguoti į EGFR inhibitorius, tokius kaip cetuksimabas ar panitumumabas).
BRAF + MEK + EGFR inhibitoriai
2019 m. Tyrimas parodė, kad naudojant trigubą terapiją su BRAF inhibitoriumi „Mektovi“, MEK inhibitoriumi „Braftovi“ ir EGFR inhibitoriumi „Erbitux“ (cetuksimabu), padidėjo atsako dažnis ir žymiai ilgesnis išgyvenamumas tarp žmonių, turinčių BRAF V600E mutaciją.
Pasipriešinimas
Deja, dauguma navikų laiku tampa atsparūs šioms tikslinėms terapijoms. Moksliniai tyrimai vertina atsparumo mutacijas, kurios išsivysto tikėdamiesi, kad atsiras atsparumas, kai bus galima nustatyti tolesnius taikinius ir gydyti.
Žodis iš „Wellwell“
Mokslas, susijęs su BRAF mutacijomis, yra jaunas, nors jau yra patvirtinimų, kurie gali pratęsti gyvenimo trukmę ir gyvenimo kokybę kai kuriems žmonėms, turintiems navikų su mutacijomis. Genominiai tyrimai ne tik leidžia daugiau žmonių gauti veiksmingą gydymą, bet ir tai padeda mums suprasti natūralią vėžio istoriją; tai yra svarbu, nes kovai su liga kuriamos naujos terapijos.
Kadangi mokslas taip sparčiai tobulėja, bet kuriam gydytojui sunku neatsilikti nuo visų vėžio pokyčių. Sužinoti apie savo ligą, gauti antrą (ar trečią nuomonę), suabejoti galimais klinikiniais tyrimais ir pasisakyti už save yra svarbūs norint gauti geriausią įmanomą vėžio priežiūrą.
Kaip pasisakyti už save kaip vėžį