Kodėl navikų slopintuvai yra svarbūs sergant vėžiu

Turinys

• Auglio slopintuvo genų tipai
• Onkogenai ir navikų slopintuvai
• Paveldimumas ir onkogenai, palyginti su navikus slopinančiais genais
• Auglio slopintuvo genai ir "2 hitų hipotezė"
• Pavyzdžiai

Dėl naviko slopinimo genų gaunami baltymai, reguliuojantys ląstelių augimą, ir jie vaidina svarbų vaidmenį užkertant kelią vėžinių ląstelių vystymuisi.

Kai naviko slopinimo genai yra pakitę arba inaktyvuojami dėl mutacijos (arba vienos, kuri yra gimimo metu, arba tokios, kuri atsiranda vėliau gyvenime), jie gamina baltymus, kurie ne taip efektyviai kontroliuoja ląstelių augimą ir (arba) atstatymą. Rezultatas yra nepatikrintas pažeistų ar nenormalių ląstelių augimas, dėl kurio nekontroliuojamas augimas ir vėžinių navikų vystymasis.

Naviko slopinimo genai taip pat žinomi kaip antionkogenai arba funkcijų praradimo genai.

Auglio slopintuvo genų tipai

Navikų slopinimo genai yra trijų pagrindinių tipų. Kiekvienas tipas turi skirtingą funkciją:

1. Ląstelėms sakyti, kad sulėtėtų ir nustotų dalytis
2. Koreguoti ląstelių DNR pažeidimus, atsirandančius dėl dalijimosi ir galinčių sukelti vėžį
3. Sukelti pažeistas ląsteles pradėti procesą, vadinamą užprogramuota ląstelių mirtimi arba apoptoze

Onkogenai ir navikų slopintuvai

Vėžio vystymuisi priklauso du pagrindiniai genų tipai: onkogenai ir naviką slopinantys genai. Terminas onkogenai pažodžiui reiškia „vėžio genus“, o šie genai lemia nekontroliuojamą ląstelių augimą. (Protonkogenai yra genai, padedantys ląstelėms augti, o mutavus, todėl jos blogai funkcionuoja, vadinami onkogenais).

Naviko slopinimo genus lengviau apibūdinti naudojant analogiją.

Onkogenai: tipai, pavyzdžiai ir vaidmuo vėžiu

Analogija vairavimui: navikų slopintojų genai yra stabdžiai

Vis dažniau vėžio tyrimai gilinasi į imunoterapiją dėl atrastų vėžio „įjungimo ir išjungimo jungiklių“. Tai gali tapti labai techniška ir paini, todėl gali padėti galvoti apie ląsteles kaip apie automobilius.

Kiekvienoje ląstelėje yra akceleratorius ir stabdžiai. Paprastuose automobiliuose abu veikia gerai. Keli procesai užtikrina, kad jie išlaiko pusiausvyrą, kad automobilis judėtų tolygiai, bet nenutrūktų.

Vėžys prasideda genų mutacijų serija. Genai veikia kaip baltymų, turinčių skirtingas funkcijas, gamybos planas. Kai kurios mutacijos nėra didelė problema - jos važiuoja tyliai ir su niekuo nesipainioja. Jie vadinami keleivių mutacijomis.

Tada mes prieiname vairuotojų mutacijas. Vairuotojas gali nuspręsti važiuoti per greitai arba per lėtai, ir būtent šios vairuotojo mutacijos lemia vėžinių ląstelių augimą.

Vėžys gali būti susijęs su akceleratoriaus arba stabdžių problemomis, tačiau dažnai tiek onkogenų, tiek naviką slopinančių genų pažeidimai daromi prieš išsivystant vėžiui. Kitaip tariant, akceleratorius turi būti prilipęs prie grindų, o stabdžiai turi sugesti. Tai, kad vėžys dažnai reikalauja daugybės skirtingų mutacijų, iš dalies yra priežastis, kodėl vėžys yra dažnesnis vyresnio amžiaus žmonėms. Daugiau laiko leidžia daugiau mutacijų.

Šioje automobilio analogijoje:

• Onkogenai yra genai, valdantys greitintuvą
• Auglio slopinimo genai valdo stabdžius

Naudojant šią analogiją, atsižvelgiant į įvairius aukščiau išvardytus navikų slopinimo genų tipus:

• Kai kurie tipai yra atsakingi už stabdžių paspaudimą
• Kai kurie taiso sugedusius stabdžius
• Kiti nuveža automobilį, kai jo negalima sutvarkyti

Paveldimumas ir onkogenai, palyginti su navikus slopinančiais genais

Yra keletas svarbių onkogenų ir naviką slopinančių genų skirtumų sergant vėžiu.

Apskritai onkogenai yra dominuojantis. Mūsų kūnuose yra po du kiekvienos mūsų chromosomos ir du genų rinkinius: po vieną iš kiekvieno iš mūsų tėvų. Turint dominuojančius genus, neigiamą poveikį gali sukelti tik viena iš dviejų kopijų arba ji turi būti nenormali.

Paimkime, pavyzdžiui, rudas akis. Jei žmonės paveldės vieną rudų akių geno ir vieną mėlynų akių genų kopiją, jų akių spalva visada bus ruda. Pagal automobilio analogiją reikia tik vieno mutavusio geno, valdančio akseleratorių, kopijos, kad automobilis nevaldytų (norint tapti onkogenu, reikia mutuoti tik vieną iš dviejų proto-onkogenų).

Priešingai, naviko slopinimo genai yra recesyvinis. Tai reiškia, kad norint turėti mėlynas akis, jums reikia dviejų genų, skirtų mėlynoms akims, taip pat turi būti pažeisti du slopinantys genai, kad prisidėtų prie vėžio.

Svarbu pažymėti, kad ryšys tarp onkogenų ir naviką slopinančių genų yra daug sudėtingesnis nei šis, ir šie du dalykai dažnai yra persipynę. Pavyzdžiui, dėl slopintuvo geno mutacijos gali atsirasti baltymų, kurie negali atkurti onkogeno mutacijų, ir ši sąveika skatina procesą į priekį.

Auglio slopintuvo genai ir "2 hitų hipotezė"

Suprasti naviko slopinimo genų recesyvinį pobūdį gali būti naudinga suvokiant genetinius polinkius ir paveldimą vėžį.

Naviko slopinimo genų pavyzdžiai yra BRCA1 / BRCA2 genai, kitaip vadinami "krūties vėžio genais". Žmonėms, kuriems yra vieno iš šių genų mutacija, padidėja krūties vėžio (be kitų vėžių) rizika.

Tačiau krūties vėžys išsivysto ne kiekvienam, turinčiam šį geną. Pirmoji šių genų kopija mutuojama gimstant, tačiau tik po gimimo įvyksta kita mutacija (įgyta mutacija ar somatinė mutacija), gaminami nenormalūs baltymai, kurie padidina vėžio riziką.

Svarbu pažymėti, kad yra keletas genų, susijusių su krūties vėžio išsivystymu (ne tik BRCA genai), dėl kurių yra genetiniai tyrimai, ir manoma, kad daugelis jų yra naviką slopinantys genai.

Ne BRCA genai, keliantys krūties vėžio riziką

Šis recesyvinis pobūdis yra minimas vėžio „2 smūgių hipotezėje“. Pirmoji kopija (aukščiau pateiktame pavyzdyje - paveldėta sugedusio geno kopija) yra pirmasis smūgis, o vėlesnės gyvenimo kitos geno kopijos vėlesnė mutacija yra antroji.

Pažymėtina, kad vien „2 hitų“ nepakanka vėžiui sukelti. Tada turi būti padaryta žala DNR ląstelėms (dėl aplinkos arba dėl normalių medžiagų apykaitos procesų ląstelėse), o abi mutavusios naviko slopintuvo geno kopijos kartu negali sukurti veiksmingų baltymų, kad atitaisytų žalą.

Navikų slopintojų genai ir paveldimas vėžys

Amerikos vėžio draugijos duomenimis, paveldimi vėžio sindromai sudaro nuo 5% iki 10% vėžio atvejų, tačiau tyrimai rodo, kad vėžio procentas, kurį galima priskirti šiems genams, gali būti daug didesnis. Dabar galima atlikti genetinę atranką keli iš šių sindromų, tačiau daugeliu atvejų genetinio polinkio nepavyksta rasti atliekant tyrimus. Šiuo atveju žmonėms labai naudinga dirbti su genetikos patarėju, kuris galbūt galės daugiau suprasti apie riziką, pagrįstą šeimos istorija.

Du pagrindiniai navikų slopintojų genų vaidmenys: vartų sargai ir sargai

Kaip minėta anksčiau, naviko slopinimo genai gali veikti kaip automobilio „stabdžiai“ trimis pagrindiniais būdais, tačiau slopina ląstelių augimą, fiksuoja sulaužytą DNR ar sukelia ląstelės mirtį. Tokio tipo navikus slopinantys genai gali būti laikomi „vartininko“ genais.

Kai kurie navikų slopinimo genai veikia labiau kaip sargas. Šie genai sukuria baltymus, kurie prižiūri ir reguliuoja daugelį kitų genų funkcijų, kad išlaikytų DNR stabilumą.

Toliau pateiktuose pavyzdžiuose Rb, APC ir p53 veikia kaip vartininkai. Priešingai, BRCA1 / BRCA2 genai veikia labiau kaip prižiūrėtojai ir reguliuoja kitų baltymų, dalyvaujančių ląstelių augime ir atstatyme, aktyvumą.

Pavyzdžiai

Buvo nustatyta daugybė skirtingų navikus slopinančių genų, ir tikėtina, kad ateityje bus nustatyta daug daugiau.

Istorija

Naviko slopinimo genai pirmiausia buvo nustatyti tarp vaikų, sergančių retinoblastoma. Retinoblastomos atveju, priešingai nei daugeliui naviką slopinančių genų, paveldimas naviko genas yra dominuojantis, todėl mažiems vaikams leidžia išsivystyti vėžys. Jei vienas iš tėvų turi mutavusį geną, tai 50 procentų jų vaikų paveldės geną ir jiems gresia retinoblastoma.

Dažni pavyzdžiai

Keletas su vėžiu susijusių navikų slopintuvų genų pavyzdžių yra šie:

• RB: slopinantis genas, atsakingas už retinoblastomą
• p53 genas: p53 genas sukuria baltymą p53, kuris reguliuoja genų atkūrimą ląstelėse. Šio geno mutacijos yra susijusios su maždaug 50 procentų vėžio atvejų. Paveldimos p53 geno mutacijos yra daug rečiau pasitaikančios nei įgytos mutacijos, todėl atsiranda paveldima būklė, vadinama Li Fraumeni sindromu. P53 koduoja baltymus, kurie liepia ląstelėms žūti, jei jos yra pažeistos nepataisomai - procesas vadinamas apoptoze.
• BRCA1 / BRCA2 genai: Šie genai yra atsakingi apie 5–10 procentų krūties vėžio, tačiau tiek BRCA1, tiek BRCA2 genų mutacijos yra susijusios su padidėjusia kitų vėžio rizika. (BRCA2 taip pat yra susijęs su padidėjusia moterų plaučių vėžio rizika.)
• APC genas: Šie genai yra susiję su padidėjusia gaubtinės žarnos vėžio rizika žmonėms, turintiems šeiminę adenomatozinę polipozę.
• PTEN genas: PTEN genas yra vienas iš ne BRCA genų, galintis padidinti moters krūties vėžio išsivystymo riziką (iki 85 proc. Viso gyvenimo rizika). Tai siejama ir su PTEN hamartomos naviko sindromu, ir su Kowdeno sindromu. Genas koduoja baltymus, kurie padeda ląstelių augimui, bet taip pat padeda ląstelėms sulipti. Mutavus geną, yra didesnė rizika, kad vėžinės ląstelės „nutrūks“ arba metastazuos.

Šiuo metu buvo nustatyta daugiau nei 1200 žmogaus naviką slopinančių genų. Teksaso universitete yra navikų slopintuvų genų duomenų bazė, kurioje išvardyti daugelis šių genų.

Navikų slopintojų genai ir vėžio gydymas

Supratimas apie naviko slopinimo genus taip pat gali padėti šiek tiek paaiškinti, kodėl terapija, tokia kaip chemoterapija, ne visiškai išgydo vėžį. Kai kurie vėžio gydymo būdai skatina ląsteles nusižudyti. Kadangi kai kurie naviko slopinimo genai sukelia apoptozės (ląstelių mirties) procesą, kai jie neveikia tinkamai, vėžinės ląstelės gali nepavykti patirti apoptozės proceso, kaip gali kitos ląstelės.

Žodis iš „Wellwell“

Sužinojimas apie naviko slopinimo genų ir onkogenų, dalyvaujančių formuojant vėžį, funkciją, taip pat apie vėžinių ląstelių ypatybes ir tai, kuo vėžinės ląstelės skiriasi nuo įprastų ląstelių, gali padėti mokslininkams ieškoti naujų būdų, kaip nustatyti žmones, kuriems gresia vėžys, ir gydyti vėžį, kuris atsiranda.

Ekspertai žino, kad svarbu ne tik pačių genomų pokyčiai, bet ir vėžio vaidmuo tenka genų ekspresijos be genetinių pokyčių modifikavimui (žinomas kaip epigenetika). Gali būti, kad pokyčiai mūsų audinių aplinkoje gali turėti įtakos navikų slopintuvų baltymų, kuriuos sukuria šie genai, „ekspresijai“.

Pavyzdžiui, viename tyrime buvo nagrinėjamas vaistažolių vaidmuo aktyvinant naviko slopintuvų molekules, o keliuose kituose tyrimuose buvo nagrinėjamas mitybos įpročių vaidmuo aktyvinant naviko slopintuvus.

• Dalintis
• Apversti
• El
• Tekstas