Turinys
Pseudoprogresuojantis vėžys arba akivaizdus vėžio pablogėjimas, kai jis iš tikrųjų gerėja, yra gana nauja vėžio gydymo sąvoka. Išskyrus smegenų vėžio tipą, tik pradėjus taikyti imunoterapinius vaistus, tokius kaip kontrolinio punkto inhibitoriai, iš pradžių vaizdavimo tyrimų metu buvo pastebėta, kad navikai padidėja, tik sumažėja (arba metastazių skaičius). ) vėliau.Pseudoprogresiją svarbu suprasti ir tinkamai valdyti, nes ją reikia atskirti nuo tikrosios progresijos. Esant tikram progresavimui, kontrolinių punktų inhibitorių vartojimas tęstų neefektyvų gydymą. Tačiau svarbu tęsti kontrolinio punkto inhibitorius su pseudoprogresija, nes navikai galiausiai reaguos į šiuos vaistus, kartais dramatiškai ir patvariai reaguodami (ilgalaikis vėžio pagerėjimas).
Apžvalga
Imunoterapijos vaistų įvedimas pakeitė žaidimą vėžiu, tačiau atnešė sąvokas, kurių nematyti (bent jau ne dažnai) su ankstesnėmis gydymo galimybėmis. Kai kurie iš jų apima:
- Patvarūs atsakymai: „Patvarus atsakas“ - tai ilgalaikis atsakas į gydymą. Nemažai žmonių (bet vis dar mažuma), sergančių labai progresavusiu vėžiu, savo navikus gerai kontroliavo ir kartais visiškai išnyko be grįžimo įrodymų. Skirtingai nuo tokių gydymo būdų kaip chemoterapija, vartojant kontrolinio taško inhibitorius, gydymas gali tęstis net ir nutraukus vaistų vartojimą. Netgi buvo kalbėta, kad kai kurie žmonės, gydomi šiais vaistais, gali būti išgydyti nuo 4 stadijos vėžio. Tai nenuostabu; pasitaikė retų savaiminės vėžio remisijos atvejų, ir atrodo, kad mechanizmas yra panašus į imunoterapijos vaistų.
- Hiperprogresija: Nedidelei daliai žmonių, gavus kontrolinio punkto inhibitorius, jų vėžys labai sparčiai augo - greičiau nei būtų galima tikėtis, jei vėžys progresuotų savo tempu.
- Pseudoprogresija: Pseudoprogresuojantis vėžys reiškia naviko dydžio arba metastazių skaičiaus padidėjimą atliekant vaizdo tyrimus, t. ne dėl vėžio augimo ar išplitimo.
Deja, nors yra testų, kurie gali padėti numatyti, kas geriausiai reaguos į šiuos vaistus, šiuo metu nėra jokių objektyvių būdų numatyti, kam gali išsivystyti hiperprogresija ar pseudoprogresija.
Pseudoprogresijos apibrėžimai
Nėra visuotinai priimto pseudoprogresijos apibrėžimo, o tikslus apibrėžimas skiriasi skirtinguose tyrimuose.
2019 m. Tyrime, kuriame dalyvavo žmonės, sergantys nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, pseudoprogresija buvo diagnozuota, jei atsako kriterijai kietuosiuose navikuose (RECIST) apibrėžtas atsakas įvyko po RECIST apibrėžto progresavimo, sumažėjus didžiausiam tikslinių pažeidimų skersmeniui. mažiausiai 30% nuo progreso nustatymo (ne nuo pradinio).
2018 m. Atlikus tyrimą su žmonėmis, sergančiais metastazavusia melanoma, pseudoprogresija buvo apibrėžta kaip naviko naštos padidėjimas vaizduojant 25% ar daugiau 12 savaitę, o tai nebuvo patvirtinta kaip progresuojanti liga vėlesniuose vaizdo tyrimuose.
Mechanizmas
Pseudoprogresija gali atsirasti dėl daugiau nei vieno mechanizmo:
Imuninė infiltracija
Manoma, kad pseudoprogresiją dažnai lemia imuninės ląstelės, kurios infiltruojasi ir supa auglį, reaguodamos į imunoterapijos vaistus. Nors atliekant vizualinius tyrimus gali atrodyti, kad naviko dydis padidėja, akivaizdus padidėjimas gali būti dėl to, kad vizualizavimo testai nustato ir naviką ir supančios imuninės ląstelės. Atliekant pseudoprogresijos metu paimtus biopsijos mėginius, tikrasis naviko dydis iš tikrųjų gali žymiai sumažėti.
Kai vaizduojant pseudoprogresyvą matomos naujos metastazės, manoma, kad mažos metastazės (mikrometastazės) jau buvo prieš pradedant imunoterapiją, tačiau dėl aplinkinių imuninių ląstelių dabar yra pakankamai didelės, kad jas būtų galima pamatyti atliekant vaizdo tyrimus.
Nors ši samprata yra paini, mes jau anksčiau matėme, kaip imuninės ląstelės gali sukelti „masę“ kitoje aplinkoje. Padidėję limfmazgiai ar „patinę liaukos“, dažnai aptinkami dėl virusinių infekcijų ar gerklės streptokokų, yra susiję su imuninių ląstelių kaupimu mazguose.
Pseudoprogresijos sąvoką suprasti gali būti nelengva, nes ji reikalauja naujo mąstymo apie navikus. Anksčiau daugiausiai diskusijų apie vėžį daugiausia buvo skiriama tik navikui. Šiuo metu mes sužinome, kad naviko mikroaplinka- „normalios“ ląstelės auglį supančioje srityje vaidina labai svarbų vaidmenį auglio augime ir reakcijoje į gydymą. Būtent ši naviko mikroaplinka greičiausiai yra atsakinga už išvadas, pastebėtas naudojant pseudoprogresiją bent kai kuriais atvejais.
Pavėluotas atsakymas
Suprasti, kaip veikia imunoterapiniai vaistai (kontrolinių punktų inhibitoriai), palyginti su kitais vėžio gydymo būdais, taip pat naudinga, kai žiūrima į atsaką į šiuos vaistus. Tokie gydymo būdai kaip chemoterapija ir radiacija beveik iškart sukelia vėžio ląstelių mirtį, todėl reakcija gali būti greitai pastebima. Kadangi kontrolės punkto inhibitoriai iš esmės atima paties organizmo imuninės sistemos stabdžius, gali praeiti daugiau laiko, kol šie vaistai veiks. Kai tik imuninės ląstelės gali atpažinti vėžines ląsteles, jos turi daugintis ir keliauti, kad įsiskverbtų į naviką, prieš sukeldamos vėžinių ląstelių mirtį. Per šį laiką navikas gali toliau didėti (uždelstas atsakas) prieš reaguojant į vaistą.
Kontrolinio punkto inhibitoriai ir pseudoprogresija
Pseudoprogresija, susijusi su imunoterapija, pirmą kartą buvo pastebėta metastazavusia melanoma sergantiems žmonėms, gydytiems kontrolinio punkto inhibitoriumi „Yervoy“ (ipilimumabu). Nuo to laiko šis reiškinys pastebėtas ir vartojant kitus šios kategorijos vaistus. Šiuo metu FDA yra patvirtinusi vėžio gydymui patvirtintas tris kontrolinių punktų inhibitorių pakategores (nors ir su skirtingomis indikacijomis).
PD-1 inhibitoriai:
- Keytruda (pembrolizumabas)
- Opdivo (nivolumabas)
- Libtayo (cemiplimabas)
PD-L1 inhibitoriai:
- Tecentriq (atezolizumabas)
- Imfinzi (durvalumabas)
- Bavencio (avelumabas)
CTLA-4 inhibitorius:
- Yervoy (ipilimumabas)
Glioblastoma (smegenų vėžys) ir pseudoprogresija
Nors šiame straipsnyje pagrindinis dėmesys skiriamas kontrolinių punktų inhibitoriams ir pseudoprogresacijai, kurį laiką jis buvo pastebėtas vartojant glioblastomą (smegenų vėžio rūšį), o dar labiau - taikant naujesnius gydymo būdus. Žmonės, sergantys glioblastoma, gydomi chemoterapinio vaisto Temodor (temozolomido) ir radiacijos deriniu, dažnai pseudoprogresuoja. Tai skiriasi nuo toliau aptartos pseudoprogresijos tuo, kad norint atskirti pseudoprogresiją nuo tikrojo progresavimo, gali būti naudojami tokie testai kaip perfuzinė MRT.
Tikslinės terapijos ir pseudoprogresija
Taip pat pastebėtas navikų dydžio padidėjimas, po kurio stabilizavosi, vartojant tikslinės terapijos vaistus, vadinamus tirozino kinazės inhibitoriais. Tiesą sakant, tai yra priežastis, kodėl šie vaistai kartais tęsiami, net jei atrodo, kad vėžys progresuoja atliekant vaizdo tyrimus. Chemoterapijos paprastai yra ląsteles naikinantys vaistai, skiriami vėžiu sergantiems pacientams, siekiant užmušti daugiausia vėžines ląsteles, tačiau neišvengiamai taip pat nužudyti kai kurias normalias ląsteles. Tikslinės terapijos yra specifiškesnės, nes yra skirtos patekti į tam tikrą baltymą, paprastai atsirandantį dėl mutacijos, vėžinėje ląstelėje, todėl blogesnes ląsteles naikina kryptingiau. Galiausiai imunoterapija išlaisvina organizmo gynybines ląsteles kovai su vėžiu, daugeliu atvejų ir specifiškiau.
Vėžiai, kuriems nustatyta pseudoprogresija
Pseudoprogresija pastebėta naudojant daugybę skirtingų vėžio rūšių, gydytų kontrolinių punktų inhibitoriais, įskaitant:
- Melanoma
- Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys
- Hodžkino limfoma
- Šlapimo pūslės vėžys (urotelio karcinoma)
- Inkstų vėžys (inkstų ląstelių karcinoma)
Paplitimas
Pseudoprogresijos dažnį yra šiek tiek sunku apibrėžti, nes nėra visuotinai priimto apibrėžimo, o skirtingose studijose priemonės skiriasi. Panašu, kad sergamumas įvairiais vėžio atvejais taip pat skiriasi.Dar aiškiau, ar tikėtina, kad pseudoprogresija ir mūsų supratimas apie šį reiškinį padidės, kai šie vaistai bus vis dažniau naudojami.
Melanoma
Pseudoprogresijos dažnis taikant imunoterapiją yra didžiausias sergant melanoma, priklausomai nuo tyrimo dažnis svyruoja nuo 4% iki 10%.
Plaučių vėžys
Didelis 2019 m. Tyrimas, paskelbtas Krūtinės onkologijos žurnalas buvo tiriamas atsakas į Opdivo (nivolumabą) žmonėms, gydomiems nuo progresavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio. Tyrime 20% žmonių reagavo į vaistą, o 53% patyrė progresavimą. Pseudoprogresijos dažnis buvo 3% ir dažniausiai pastebimas anksti (1 mėnuo), o atsakas - 3 mėnesius.
Paskelbtas kitoks 2018 m JAMA onkologija nustatė, kad dažnis yra 4,7%.
Kiti vėžiai
Pseudoprogresija taip pat nedažnai pastebėta sergant inkstų vėžiu (inkstų ląstelių karcinoma) ir šlapimo pūslės vėžiu (urotelio karcinoma). Kadangi pirmasis imunoterapijos vaistas nuo krūties vėžio buvo patvirtintas 2019 m., Kurį laiką nebus žinoma, koks tikrasis šių kitų vėžio atvejų skaičius.
Kada tai atsiranda?
Pseudoprogresija dažniausiai pasireiškia pirmosiomis savaitėmis po pradinio gydymo imunoterapija, tačiau ji pastebėta jau po 12 savaičių nuo gydymo pradžios. Vidutinis laikas iki atsako atliekant vaizdinius tyrimus (kai naviko dydis mažėja atliekant tyrimus) yra 6 mėnesiai.
Diagnozė
Prieš pradedant imunoterapiją, sunku žinoti, ar gali atsirasti pseudoprogresija. Nors yra bandymų, kurie turi tam tikrą vertę numatant, kas gali reaguoti į šiuos vaistus (pvz., PD-L1 lygis (ekspresija), naviko mutacijų našta, naviko infiltruojami limfocitai ir kt.), Šie tyrimai nebuvo siejami su iki šiol nėra pseudoprogresijos.
Todėl pseudoprogresijos diagnozė gali būti įtariama tik tada, kai nuskaitymo metu pastebimas naviko dydžio padidėjimas. Tuo metu tampa svarbu pabandyti atskirti pseudoprogresiją nuo tikrojo naviko progresavimo; procesas, kuris vis dar yra sudėtingas, nepaisant to, kad buvo sukurti su imunine reakcija susiję kriterijai.
Vaizdo bandymai
Buvo manoma, kad kadangi PET skenavimas yra „funkcinis testas“ (jie nustato auglio metabolinį aktyvumą), o ne „struktūrinis“ testas (pvz., KT ar MRT), PET skenavimas gali padėti atskirti pseudoprogresiją nuo tikrosios progresijos. Deja, imuninių ląstelių įsiskverbimas į naviką ir aplink jį gali padidinti metabolinį aktyvumą, o PET nuskaitymo rezultatai gali imituoti tikrąjį naviko progresavimą.
Kai kuriais atvejais vaizdo testų pakeitimai gali parodyti, kad tikroji progresija yra labiau tikėtina. Naujos metastazės organuose, kuriuose anksčiau nebuvo metastazių (pavyzdžiui, smegenyse, kauluose ar kituose organuose), padidina tikimybę, kad pokyčiai atspindi tikrą progresavimą. Tai reiškia, kad mažų metastazių atsiradimą gali lemti imuninės ląstelės, susibūrusios aplink metastazių vietą, kuri buvo prieš pradedant gydymą, tačiau vis dar per maža, kad būtų galima nustatyti atlikus vaizdo tyrimus.
Audinių biopsijos rezultatai
Pseudoprogresijos metu paimta naviko biopsija gali parodyti limfocitų infiltraciją į naviką. Be to, biopsijos yra invazinės, jas kartais labai sunku atlikti, atsižvelgiant į naviko vietą.
Klinikiniai simptomai
Labai svarbus kintamasis bandant atskirti pseudoprogresiją ir tikrąją progresavimą yra paciento simptomai. Jei asmuo atlieka vaizdo tyrimus, kurie rodo auglio dydžio padidėjimą, tačiau yra stabilūs arba gerėja, tai greičiausiai bus pseudoprogresija. Priešingai, jei navikas didėja ir žmogui pasireiškia vis blogesni simptomai, nauji simptomai ar bendras sveikatos pablogėjimas, tai greičiausiai bus tikras progresas.
Pseudoprogresijos patvirtinimas
Jei įtariama pseudoprogresija, dažniausiai atliekami tolesni nuskaitymai, tačiau nėra bendrų nurodymų dėl šių tyrimų dažnumo. Kai kurie gydytojai rekomenduoja nuskaityti po keturių ar aštuonių savaičių, tačiau tai gali būti ilgesnė nei anksčiau, kol nėra žinoma, ar naviko našta padidėja dėl pseudoprogresijos ar tikros progresavimo.
Cirkuliuojanti naviko DNR (ctDNR)
Ateityje kraujo mėginiuose (skystų biopsijų mėginiuose) aptikta cirkuliuojanti naviko DNR gali būti naudinga atskiriant pseudoprogresiją nuo tikrojo progresavimo, bent jau esant kai kuriems vėžiams.
Paskelbtas 2018 m. Tyrimas JAMA onkologija nustatė, kad matuojant ctDNR galima patikimai atskirti pseudoprogresiją nuo tikrosios progresavimo žmonėms, sergantiems metastazavusia melanoma, kurie buvo gydomi kontrolinio taško inhibitoriais. Esant pseudoprogresijai, galima tikėtis, kad cirkuliuojančio naviko DNR kiekis (DNR gabalėliai iš naviko kraujyje) sumažės, tuo tarpu tikėtina, kad tikrojo progresavimo metu jis padidės (jei navikas iš tikrųjų didėjo ir blogėjo). Tyrimas parodė, kad ctDNR buvo labai jautri (90 proc.) Tuo, kad labai nedaug žmonių, kurie turėjo tikrą progresavimą, turėjo palankų ctDNR profilį. Taip pat nustatyta, kad ctDNR yra labai jautri (100%) tuo, kad visi pseudoprogresiją turintys žmonės turėjo palankų ctDNR profilį.
CtDNR matavimas buvo taikomas tik tiems, kurie turėjo naviko mutacijas, kurias buvo galima nustatyti (70 proc. Sergančiųjų melanoma), ir mažai tikėtina (šiuo metu, šiaip ar taip), kad tai būtų geras būdas įvertinti pseudoprogresiją žmonėms, kuriems nėra navikų. turi atpažįstamų mutacijų.
Diferencinė diagnostika
Jei atliekant vizualizavimo tyrimus pastebima progresija, svarbu pabandyti atskirti, ar tai yra dėl tikro progresavimo, hiperprogresijos, šalutinio imunoterapinio vaisto poveikio ar pseudoprogresijos. Šiuo metu vaizdo filmuose nėra kraujo tyrimo ar ženklų, kurie būtų naudingi šiems skirtumams padaryti. Diferencinė pseudoprogresijos diagnozė apima:
- Tikrasis progresas: Tikras progresavimas reiškia, kad navikas toliau auga, nepaisant imunoterapijos, augimas panašus į tą, kurio būtų galima tikėtis negavus gydymo.
- Hiperprogresija: Nedaugeliui žmonių, kuriems skiriami kontrolinių punktų inhibitoriai, gali išaugti navikas greičiau nei būtų galima tikėtis, jei nebūtų gydoma. Hiperprogresija neturi visuotinai priimto apibrėžimo, tačiau priemonės, kurios buvo naudojamos tyrimuose, apima mažiau nei dviejų mėnesių trukmės gydymo nesėkmės laiką, mažiausiai 50% naviko naštos padidėjimą, palyginti su tuo, kuris buvo prieš gydymą, arba daugiau nei dvigubai padidėjo tempu arba progresavimo greitis.
- Intersticinė plaučių liga: Imunoterapija kartais gali sukelti neigiamą poveikį intersticinei plaučių ligai. Iš pradžių išvadas gali būti sunku atskirti nuo didėjančio plaučių naviko (arba plaučių metastazių).
Sprendimų priėmimas
Nėra konkrečių rekomendacijų, kaip kreiptis į galimą pseudoprogresavimą, tačiau kiekvienam asmeniui reikia pasverti vaizdų pokyčius, klinikinius simptomus ir kitus atradimus. Nors anksčiau nebuvo skubaus atsako į gydymą, dažnai buvo padaryta išvada, kad gydymas buvo neveiksmingas, tačiau imunoterapijos vaistais svarbu nenutraukti gydymo, kuris gali pasirodyti veiksmingas; kartais su atsakymais, kurie anksčiau buvo retai pastebimi gydant išplitusį vėžį.
Valdymas / gydymas
Naviko (ar metastazių), kurių dydis, matant vizualizavimo tyrimus, gydymas priklauso nuo kruopštaus klinikinio sprendimo ir turi būti individualus kiekvienam asmeniui.
Jei įtariama pseudoprogresija, bet pacientas yra stabilus, imunoterapija paprastai tęsiama, tačiau atliekant kruopščius tolesnius vaizdo tyrimus. Šiuo metu nėra nustatyto protokolo, tačiau daugelis gydytojų patikrins nuskaitymus per keturias savaites iki aštuonių savaičių. Tai reiškia, kad kai kuriais atvejais atsakas į gydymą pseudoprogresijos metu nebuvo pastebėtas net 12 savaičių.
Prognozė
Žmonėms, turintiems pseudoprogresą, tikrai sekasi geriau nei tiems, kurie progresuoja iš tikrųjų, tačiau daugelis žmonių stebisi pseudoprogresuojančių žmonių rezultatais, palyginti su žmonėmis, kurie iškart reaguoja į šiuos vaistus. Apskritai žmonėms, turintiems pseudoprogresiją, būna panašūs rezultatai kaip ir tiems, kurie neturi pseudoprogresijos.
2016 m. Tyrimas, kuriame buvo tiriami žmonės, sergantys įvairia progresavusia vėžiu, įskaitant melanomą, nesmulkialąstelinį plaučių vėžį, smulkialąstelinį plaučių vėžį ir krūties vėžį, gydomi kontrolinių punktų inhibitoriais, parodė, kad pseudoprogresija buvo palyginti nedažna, tačiau parodė didelę tikimybę, kad žmonės išgyventų daugiau nei vieneri metai.
Įveikti
Nors pastaraisiais metais pažengusių vėžio, tokių kaip plaučių vėžys ir melanoma, gydymas labai pagerėjo, jie taip pat atnešė laukimo nerimą. Dažnai pirminis šių vėžio tyrimas apima naujos kartos sekos nustatymą, testavimą, kurio rezultatai gali būti negrąžinti dvi ar keturias savaites. Šis laukimo laikas, nors ir ilgas, yra svarbus norint tinkamai gydyti ligą. Pvz., Žmonėms, sergantiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, kuriems yra genų mutacijos ir kiti navikų genomo pakitimai, paprastai geriau taikoma tikslinga terapija, o imunoterapija gali sukelti daugiau žalos nei naudos.
Kitu būdu laukti, ar naviko dydžio padidėjimas atliekant nuskaitymą yra pseudoprogresija, ar ne, gali varginti širdį, nes žmonėms kyla klausimas, ar gydymas, kurį jie gauna, apskritai ką nors daro. Jau žinant nerimą, susijusį su nuskaitymo rezultatų laukimu (skenavimo nerimas), tai gali būti sudėtinga.
Nerimo sprendimas nėra paprastas, tačiau užmegzti ryšį su kitais, ypač tais, kurie susidūrė su panašiu laukimo žaidimu, gali būti neįkainojama. Kai kurie žmonės gali turėti palaikymo grupes savo bendruomenėje, tačiau internetinės vėžio palaikymo bendruomenės leidžia žmonėms susisiekti su kitais, kurie visą parą dirba visą parą.
Draugams ir šeimos nariams nerimas taip pat gali būti didelis, ir jūs galite pabandyti šviesti artimuosius, kodėl laukimas yra svarbus. Tikimės, kad kai naujesni gydymo būdai taps geriau žinomi visuomenei, istorinis požiūris - gydymas turėtų būti pradėtas nedelsiant ir, jei gydymas neveikia iš karto, jį reikia nutraukti - pakeis supratimas, kodėl tai pasikeitė.