Turinys
Hiperprogresija (arba hiperprogresija) yra terminas, vartojamas apibūdinti pagreitintą (greitesnį nei tikėtasi) vėžio augimą ar progresavimą po gydymo pradžios. Nors praeityje tai buvo retai stebima taikant kitas terapijas, hiperprogresija tapo vis dažnesnė, kai imunoterapijos vaistai buvo naudojami kai kuriems išplitusiems vėžiams gydyti.Tokie vaistai kaip Opdivo (nivolumabas) ir Keytruda (pembrolizumabas) kartais gali sukelti ilgalaikį atsaką (ilgalaikę kontrolę) net ir į labai išplitusį vėžį, tačiau taip pat gali sukelti hiperprogresavimą maždaug 3–29% žmonių, priklausomai nuo tipo vėžio progresavimo, kuris gali būti susijęs su mažesniu išgyvenamumu.
Mes pažvelgsime į tai, ką šiuo metu žinome apie hiperprogresiją, kuo ji skiriasi nuo pseudoprogresijos, ir kam gali būti didesnė rizika susirgti šiuo greitu imunoterapijos vaistų vėžiu.
Pagrindai
Imunoterapiniai vaistai daugeliui žmonių pakeitė vėžį. Kai kurie žmonės nepaprastai gerai reaguoja į šiuos vaistus („super korespondentai“), pasiekdami ilgalaikį atsaką (ilgalaikį gydymo efektą) dalinai arba visiškai remisuodami navikais, kurie kitu atveju būtų greitai mirtini.
Tačiau tuo pat metu nedaugeliui žmonių gali pasireikšti paradoksalus poveikis (jų vėžio hiperprogresija), dėl kurio išgyvenamumas yra mažesnis, nei tikėtasi kitaip. Pirmą kartą apie hiperprogresavimą buvo pranešta kaip apie „ligos paūmėjimą“, kuris įvyko vartojant Opdivo (nivolumabą) 2016 m.
Apibrėžimas
Šiuo metu nėra visuotinai priimto hiperprogresijos apibrėžimo. Dėl šios priežasties taip pat sunku nustatyti tikslų reiškinio paplitimą, nes tai gali skirtis priklausomai nuo naudojamo apibrėžimo. Tyrimuose naudoti apibrėžimai apima:
- Laikas iki nesėkmės (TTF) mažesnis nei 2 mėnesiai
- Naviko naštos padidėjimas daugiau nei 50% (augimo padidėjimas ir (arba) metastazių padidėjimas), palyginti su skenavimais, atliktais prieš pradedant imunoterapiją
- Naviko augimo greičio pokytis didesnis nei 50%
Naviko augimo greičio pokytis yra bene tiksliausias (naviko augimo kinetika), tačiau prieš pradedant imunoterapiją reikia pažvelgti į augimo greitį ir palyginti su augimo greičiu (progresavimo tempu) po gydymo pradžios. Kai prieš imunoterapiją naudojami kiti gydymo būdai (kai imunoterapija naudojama kaip antrosios eilės gydymas arba vėliau), gali būti įmanoma atlikti nuskaitymus šiems skaičiavimams atlikti, tačiau kai imunoterapijos vaistai naudojami pirmoje eilutėje, palyginimo gali būti neįmanoma.
Hiperprogresavimą taip pat galima įtarti remiantis simptomais, kai pradėjus taikyti imunoterapinius vaistus pastebimas drastiškas ir greitas vėžio progresavimas.
Hiperprogresija ir pseudoprogresija
Kai pradėjus imunoterapiją pastebimas auglio augimo padidėjimas, svarbu pabandyti tai atskirti nuo kito reiškinio, kuris kartais pastebimas vartojant šiuos vaistus: pseudoprogresija. Pseudoprogresija apibrėžiama kaip pradinis tariamojo naviko dydžio (arba metastazių skaičiaus) padidėjimas po imunoterapijos pradžios, kol pastebimas dydžio sumažėjimas. Priklausomai nuo tyrimo ir naviko tipo, pseudoprogresija pastebėta 0,6–5,8% žmonių.
Vėžiai ir gydymas, kai pastebėta hiperprogresija
Hiperprogresija dažniausiai pastebima žmonėms, gydomiems kontrolinio punkto inhibitoriais. Tai apima vaistus, nukreiptus į PD-1 (užprogramuotą ląstelių mirtį), PD-L1 (užprogramuotą ląstelių mirties ligandą) ir CTLA-4 (su citotoksiniais T-limfocitais susijusį antigeną 4) inhibitoriais. Šios kategorijos narkotikų pavyzdžiai:
- Opdivo (nivolumabas): PD-1
- Keytruda (pembrolizumabas): PD-1
- Libtayo (cemiplimabas): PD-1
- Tecentriq (atezolizumabas): PD-L1
- Imfinzi (durvalumabas): PD-L1
- Bavencio (avelumabas): PD-L1
- Yervoy (ipilimumabas): CTLA-4
Vėžiai, kai pastebėta šių vaistų hiperprogresija, yra šie:
- Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys
- Melanoma
- Storosios žarnos vėžys
- Pūslės vėžys
- Galvos ir kaklo vėžys (plokščialąstelinės karcinomos)
- Kiaušidžių vėžys
- Limfomos
Hiperprogresijos dažnis ir poveikis
Šis hiperprogresijos dažnis kontrolinio taško inhibitoriuose skiriasi tiek nuo vėžio tipo, tiek nuo matavimo (kuris naudojamas apibrėžimas). Apskritai dažnio įvertis svyravo nuo 2,5% iki 29,4%.
Paskelbtas 2018 m. Tyrimas JAMA buvo tiriamas hiperprogresijos dažnis žmonėms, sergantiems progresavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu. Šiame tyrime nustatyta, kad 13,8% imunoterapija gydytų žmonių patyrė hiperprogresiją, palyginti su 5,1% gydytų tik chemoterapija. Pseudoprogresija nustatyta 4,6 proc. Kalbant apie hiperprogresijos poveikį, šis reiškinys buvo susijęs su prastesniu išgyvenimu; hiperprogresavimą patiriančių asmenų gyvenimo trukmė buvo tik 3,8 mėnesiai, palyginti su 6,2 mėnesiais.
Daugiau informacijos apie hiperprogresijos sergamumą nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu buvo pateikta 2019 m. Barselonoje vykusioje pasaulinėje plaučių vėžio konferencijoje. Tyrime tyrėjai ištyrė žmones, gydytus imuninės kontrolės punkto inhibitoriais Italijos medicinos centre nuo 2013 iki 2019 metų. Jie suskirstė tuos žmones, kurie gavo bent vieną imunoterapijos kursą, į vieną iš keturių kategorijų:
- Respondentai (22,2 proc.)
- Stabili liga kaip geriausias atsakas (26,8%)
- Progresas kaip geriausias atsakas (30,4%)
- Hiperprogesija (20,6%)
Tada jie ieškojo savybių, kurios galėtų nuspėti, kurie žmonės patirs hiperprogresavimą. Rezultatai dažniausiai buvo nenuoseklūs (jie negalėjo prognozuoti pagal ligos mastą ir lokalizaciją ir pan.), Tačiau pasirodė, kad žmonės, turintys prastesnę darbo būklę (ECOG-PS balas didesnis nei 1), dažniau patirti hiperprogresavimą.
Hiperprogresijos mechanizmas
Siūlomos kelios teorijos, paaiškinančios hiperprogresijos reiškinį, tačiau šiuo metu tai nėra gerai suprantama. Kai kurie tyrėjai teigia, kad atsakas gali būti imuninio mechanizmo pagrindas, o kontrolės punkto inhibitoriai paradoksaliai sukelia imuninį slopinimą, o ne imuninį atsaką.
Buvo pasiūlyta, kad Fc receptorius (baltymas, esantis imuninių ląstelių paviršiuje, vadinamas makrofagais, jungiantis antikūnus) gali atlikti tam tikrą vaidmenį. Nustatyta, kad žmonių, patyrusių hiperprogresiją, naviko mėginiuose yra daugiau su navikais susijusių makrofagų (makrofagai yra ląstelės, kurios yra imuninės sistemos dalis, esančios auglius supančioje srityje arba „naviko mikroaplinkoje“). Teorija yra ta, kad kontrolinio taško inhibitoriai gali prisijungti prie šio Fc receptoriaus makrofaguose, kažkaip paskatindami juos elgtis taip, kad skatintų naviko augimą.
Be to, tikslus mechanizmas lieka nežinomas ir vyksta moksliniai tyrimai, kurie, tikiuosi, leis tyrėjams išnagrinėti būdus, kaip numatyti, kada gali pasireikšti hiperprogresija, ir rasti būdų, kaip išvengti šio reiškinio.
Rizikos veiksniai
Deja, šiuo metu nėra paprastų testų (biomarkerių), leidžiančių numatyti, kuriems pacientams gali pasireikšti hiperprogresija, nors buvo pastebėti keli galimi rizikos veiksniai. Kai kuriuose tyrimuose nustatyta, kad hiperprogresija dažnesnė žmonėms, turintiems didesnę naviko naštą (didesni navikai ar didesnis metastazių skaičius), tačiau kiti - ne. Kai kurie pastebėjo, kad tai dažniau pasitaiko žmonėms, kurių veiklos būklė prasta, tačiau kitiems - ne. Sergant galvos ir kaklo vėžiu, jis dažniau pasitaiko vyresnio amžiaus žmonėms (tačiau to nematyti kituose tyrimuose), taip pat žmonėms, kurie pasikartoja anksčiau radiacija gydomose vietose.
Atrodo, kad bandymai, siekiant numatyti, kas greičiausiai reaguoja į kontrolinių punktų inhibitorius (pvz., PD-L1 lygius), nėra susijęs (su šiuo metu) su hiperprogresija.
Specifiniai naviko ląstelių genetiniai pokyčiai
Žmonėms, turintiems navikų, turinčių specifinių genetinių pokyčių (tokių pakitimų kaip mutacijos ir pertvarkymai), atrodo, kad yra didesnė rizika patirti hiperprogresiją.
Žmonės, turintys navikų, turinčių EGFR mutacijas, gali labiau patirti hiperprogresiją, kai vieno tyrimo metu jų dažnis yra 20 proc. Rizika buvo žymiai didesnė žmonėms, kuriems buvo MDM2 amplifikacijos (50%) ir MDM4 amplifikacijos (67%). Panašu, kad navikai su DNMT3A pakitimais taip pat padidina riziką.
Genominių pakitimų, tokių kaip EGFR inhibitoriai, tyrimas šiuo metu rekomenduojamas visiems, sergantiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, ypač plaučių adenokarcinoma, tačiau tai nėra įprasta visiems, turintiems navikus, kurie gydomi imunoterapija, todėl reikia daug ko išmokti. . Platesnis testų, tokių kaip naujos kartos sekos nustatymas (testai, kuriuose tikrinama daug galimų genetinių navikų pokyčių), naudojimas gali padėti apibrėžti šiuos bei kitus genetinius rizikos veiksnius ateityje.
Diagnozė
Hiperprogresijos diagnozė gali būti sudėtinga. Kadangi kontrolės punkto inhibitoriai kartais gali sukelti ilgalaikį atsaką, svarbu neperprasti diagnozės ir per greitai nutraukti gydymą. Tuo pačiu metu, kadangi hiperprogresija yra susijusi su mažesniu išgyvenimu, svarbu ją kuo greičiau sugauti. Hiperprogresija gali būti įtariama, kai vaizdavimo tyrimų metu atrodo, kad navikas padidėja, arba jei žmogus labai pablogina simptomus.
Kada tai atsiranda?
Hiperprogresija gali pasireikšti greitai ir buvo užfiksuota vos per dvi dienas po imunoterapijos dozės paskyrimo. 2019 m. Ataskaitos pranešime pastebėtas pacientas, sergantis plaučių vėžiu, kuriam praėjus dviem dienoms po „Keytruda“ vartojimo plaučių auglys padidėjo nuo 40 milimetrų iki 57 milimetrų.
Biopsijos išvados
Naviko biopsija, kuri atrodo hiperprogresuojanti, gali padėti atskirti pseudoprogresiją nuo hiperprogresijos, tačiau yra invazinė. Todėl diagnozei nustatyti dažniausiai naudojamas klinikinis sprendimas.
Buvo iškelta galimybė naudoti skystus biopsijos mėginius (kraujo tyrimai, norint sužinoti be ląstelių cirkuliuojančią naviko DNR), nors tai vis dar nėra gerai suprantama. Nors buvo prognozuota, kad be ląstelių DNR turėtų sumažėti, jei tai yra pseudoprogresija, ir padidėti, jei tai yra hiperprogresija, norint atsakyti į šį klausimą, reikia atlikti klinikinius tyrimus.
Simptomai ir vaizdo tyrimai
Nustatant hiperprogresiją, labai svarbu įvertinti asmens bendrą sveikatos būklę ir simptomus.
Jei atliekant vaizdo tyrimus pastebimas auglio dydžio padidėjimas (ir (arba) metastazių padidėjimas), tai reikia koreliuoti su klinikiniais simptomais. Jei simptomai blogėja (pavyzdžiui, padidėjęs skausmas, bendros sveikatos būklės pablogėjimas ir kt.), Imunoterapijos vaistą gali tekti nedelsiant nutraukti. Jei vis dėlto žmonės atrodo stabilūs arba simptomų būklė gerėja, imunoterapija dažnai gali būti tęsiama atsargiai, dažnai lankantis, siekiant stebėti simptomus ir nuskaityti.
Jei simptomai blogėja, vizualinius tyrimus reikės atlikti iš karto. Naviko dydžio padidėjimas gali reikšti hiperprogresavimą. Net jei nuskaitymas yra normalus, reikės apsvarstyti kitas pablogėjimo priežastis (pvz., Šalutinį imunoterapijos vaistų poveikį).
Be abejo, kiekvienas žmogus yra skirtingas, ir norint priimti sprendimus dėl imunoterapijos tęstinumo ar nutraukimo reikės atsižvelgti į konkrečią asmens situaciją.
Diferencinė diagnostika
Tiek pseudoprogresija, tiek intersticinė plaučių liga (potenciali imunoterapijos komplikacija) gali pasirodyti ankstyvoje stadijoje panaši į hiperprogresiją ir į jas reikia atsižvelgti atliekant diferencinę diagnozę.
Valdymas ir gydymas
Jei labai įtariama hiperprogresija, imunoterapiją reikia nedelsiant nutraukti. Tačiau tolesni veiksmai nėra tiksliai apibrėžti, nes femonenonas yra palyginti naujas. Be to, įvykus hiperprogresijai, daugelis žmonių yra labai blogi ir gali netoleruoti papildomų terapijų. Apskritai manoma, kad greitas chemoterapinių vaistų (pvz., Taxol (paklitakselis)), veikiančių ląstelių ciklą, naudojimas gali būti kitas žingsnis tiems, kurie gali toleruoti tolesnį gydymą.
Prognozė
Kaip pažymėta anksčiau, hiperprogresija apima ne tik spartesnį naviko augimą, bet ir mažesnį išgyvenamumą, nei būtų galima tikėtis kitaip (bent jau vieno tyrimo metu).
Prevencija
Šiuo metu sunku nuspėti, kam atsiras hiperprogresija vartojant imunoterapijos vaistus, todėl kada abejoti šių vaistų vartojimu. Taip pat nežinoma, ar yra kitų būdų sumažinti riziką. Buvo susirūpinta dėl padidėjusio hiperprogresavimo lygio žmonėms, turintiems EGFR mutacijas, tačiau dauguma tyrinėtojų nemano, kad tai yra priežastis visiškai vengti narkotikų. Priešingai, vis dar reikia apsvarstyti galimybę, kad vartojant šiuos vaistus gali atsirasti ilgalaikis atsakas (ir padidinti gyvenimo trukmę).
Žodis iš „Wellwell“
Hiperprogresija yra sunkus reiškinys, kuris tampa vis labiau susirūpinęs plačiai pritaikius imunoterapinius vaistus nuo vėžio. Viena vertus, nedelsiant sustabdyti kontrolinių punktų inhibitorių vartojimą, jei hiperprogresija yra kritinė, nes ši būklė gali sumažinti išgyvenamumą, tačiau svarbu neišmesti patarlės turinčio kūdikio kartu su vonios vandeniu; jei tai yra pseudoprogresija, o ne hiperprogresija, nutraukus vaisto vartojimą gali būti nutrauktas gydymas, galintis išgelbėti gyvybę.
Kadangi šiuo metu nėra paprasto diagnostinio tyrimo, kuris hiperprogresiją galėtų atskirti nuo pseudoprogresijos ar kitų imunoterapijos vaistų šalutinių poveikių, reikia kruopštaus ir individualaus klinikinio sprendimo.
To paties klinikinio sprendimo reikia norint nuspręsti, ar vartoti imunoterapijos vaistus tiems, kuriems gali būti didesnė rizika; tokie kaip tie, kurie turi navikus su EGFR mutacijomis ar MDM2 / MDM4 pakitimais. Geriau suprantant hiperprogresijos ir ilgalaikio atsako dažnumą žmonėms, turintiems šiuos pokyčius, tai gali būti aiškiau.
Artimiausiu metu greičiausiai sužinosime daug daugiau. Skystų biopsijų, taip pat navikų biopsijų, atliktų hiperprogresijos metu, įvertinimas padės mokslininkams geriau suprasti pagrindinį mechanizmą. Tikimės, kad tolesni tyrimai taip pat padės gydytojams geriau nuspėti, kam gali atsirasti ši rimta vėžio gydymo komplikacija. Taip pat manoma, kad hiperprogresijai neutralizuoti skirti vaistai (pvz., MDM2 inhibitoriai) ateityje gali būti galimybė.