Ne BRCA genų mutacijos, keliančios krūties vėžio riziką

Turinys

• Paveldimas krūties vėžys
• Ne BRCA genų mutacijos
• Krūties vėžys ir genetiniai tyrimai
• Parama paveldimam krūties vėžiui

Be dažnai kalbančių apie BRCA geno mutacijas, yra nemažai kita paveldimos genų mutacijos, didinančios krūties vėžio išsivystymo riziką. Tiesą sakant, manoma, kad daugiau nei 100 genų mutacijos padidina riziką, ir tikimasi, kad išaugs krūties vėžio riziką keliančių ne BRCA genų mutacijų skaičius, nes mūsų žinios apie vėžio genetiką didės.

Be BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų, kai kurios iš jų apima ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 ir kt. Mutacijas. Pažvelkime į tai, kiek šios ne BRCA1 / BRCA2 mutacijos yra svarbios sergant šeimos krūties vėžiu, ir kai kurias dažniausiai aptinkamų ypatybes.

Paveldimas krūties vėžys

Šiuo metu manoma, kad nuo 5 iki 10 procentų krūties vėžio yra genetiniai ar šeiminiai (nors šis skaičius gali pasikeisti, kai mes sužinome daugiau), tačiau ne visi šie vėžiai atsiranda dėl BRCA mutacijų.

Daugiausia 29 proc. (Ir greičiausiai daug mažiau) paveldimų krūties vėžio tyrimų rezultatai rodo BRCA1 arba BRCA2 genų mutacijas, ir daugelis žmonių bando atlikti kitus žinomus genetinius pokyčius.

Kadangi paveldimo vėžio srities mokslas kelia nerimą, jau nekalbant apie painų ir neišsamų, naudinga pradėti kalbėti apie genų mutacijų biologiją ir tai, kaip šie DNR pokyčiai vaidina reikšmę vėžio vystymuisi.

Paveldėtos ir įgytos genų mutacijos

Kalbant apie mutacijas, svarbu atskirti paveldėtas ir įgytas genų mutacijas.

Pastaraisiais metais daug dėmesio sulaukė įgytos ar somatinės genų mutacijos, nes šios mutacijos sukelia pokyčius, skatinančius vėžio augimą. Tikslinė terapija - vaistai, nukreipti į specifinius su šiais pokyčiais susijusius kelius, žymiai pagerino kai kurių vėžio rūšių, tokių kaip plaučių vėžys, gydymą.

Tačiau įgytos mutacijos nėra nuo pat gimimo, jos susidaro bet kuriuo metu po gimimo, kai ląstelė tampa vėžine ląstele. Šios mutacijos veikia tik kai kurias kūno ląsteles. Jie nėra paveldimi iš tėvų, jie greičiau „įgyjami“, nes ląstelių DNR yra veikiama aplinkos pažeidimų arba dėl įprastų organizmo medžiagų apykaitos procesų.

Paveldėtos arba gemalo linijos mutacijos, priešingai, yra genetiniai pokyčiai, su kuriais žmonės gimsta ir kuriuos perduoda vienas ar abu tėvai. Šios mutacijos veikia visas kūno ląsteles. Būtent šios paveldėtos mutacijos (ir kiti genetiniai pokyčiai) gali padidinti tikimybę, kad žmogus susirgs vėžiu, ir atsižvelgs į vadinamąjį paveldimą ar šeiminį krūties vėžį.

Paveldimos (gemalo linijos) ir įgytų (somatinių) genų mutacijos

Kaip paveldimos genų mutacijos kelia vėžio riziką?

Daugelis žmonių stebisi, kaip tiksliai nenormalus genas ar genų deriniai gali sukelti krūties vėžį, o trumpas biologijos aptarimas padeda suprasti daugelį klausimų, pavyzdžiui, kodėl ne visi, turintys šių mutacijų, išsivysto vėžį.

Mūsų DNR yra projektas arba kodas, naudojamas baltymams gaminti. Kai žemėlapis ar kodas yra neteisingi (pvz., „Raidės“ tam tikrame gene), jis nurodo neteisingas baltymo sintezės kryptis. Tada nenormalus baltymas negali atlikti įprasto darbo. Ne visos genų mutacijos kelia vėžio riziką, o iš tikrųjų dauguma to nedaro. Genų, atsakingų už ląstelių augimą ir dalijimąsi, mutacijos arba „varomosios mutacijos“ lemia vėžio augimą. Yra du pagrindiniai genų tipai, kurie, mutavę, gali sukelti nekontroliuojamą augimą, vadinamą vėžiu: onkogenai ir naviką slopinantys genai.

Keletas genų, susijusių su didesne krūties vėžio rizika, yra naviką slopinantys genai. Šie genai koduoja baltymus, kurie veikia atstatydami ląstelių DNR pažeidimus (žalą dėl aplinkoje esančių toksinų ar normalius medžiagų apykaitos procesus ląstelėse), padeda pašalinti ląsteles, kurių negalima atstatyti, arba reguliuoja augimą kitais būdais. Genai BRCA1 ir BRCA2 yra naviką slopinantys genai.

Daugelis šių genų yra autosominiai recesyviniai, o tai reiškia, kad kiekvienas asmuo paveldi po vieną geno kopiją iš kiekvieno iš tėvų, o norint padidinti vėžio riziką, abi kopijos turi būti mutavusios. Paprasčiau tariant, tai reiškia, kad genetinis ir aplinkos veiksnių derinys (įgyta kito geno mutacija) turi veikti kartu, kad išsivystytų vėžys. Prie to paprastai turi įvykti kelios mutacijos, kad ląstelė taptų vėžio ląstele.

Ką reiškia genetinis polinkis į vėžį

Genų skvarba

Ne visos genų mutacijos ar genetiniai pokyčiai tuo pačiu laipsniu padidina krūties vėžio riziką, ir tai yra svarbi sąvoka tiems, kurie svarsto genetinius tyrimus, ypač todėl, kad daugelis žmonių yra girdėję apie labai didelę BRCA mutacijų keliamą riziką. Genų įsiskverbimas apibrėžiamas kaip žmonių, turinčių mutaciją, dalis, kuri patirs šią būklę (šiuo atveju išsivystys krūties vėžys).

Kai kurioms mutacijoms krūties vėžio rizika yra labai didelė. Kitiems rizika gali būti padidinta tik 1,5 karto. Tai svarbu suprasti kalbant apie galimas prevencines galimybes.

Epigenetika

Kita svarbi sąvoka, kuri yra svarbi suvokiant genetiką ir vėžį, nors ir pernelyg sudėtinga čia išsamiai išnagrinėti, yra epigenetika. Sužinojome, kad DNR pokyčiai, nesusiję su bazių porų (nukleotidų) ar „raidžių“, žyminčių baltymą, pokyčiais, gali būti tokie pat svarbūs vystantis vėžiui. Kitaip tariant, vietoj struktūrinių DNR stuburo pokyčių gali būti molekuliniai pokyčiai, kurie keičia tai, kaip pranešimas skaitomas ar išreiškiamas.

Ne BRCA genų mutacijos

BRCA geno mutacijos yra labiausiai žinoma genetinė anomalija, susijusi su krūties vėžiu, tačiau buvo aišku, kad yra moterų, kurios yra linkusios į krūties vėžį, remdamosi savo šeimos istorija, ir jų rezultatai yra neigiami.

2017 m. Tyrimas parodė, kad BRCA mutacijos sudarė tik 9–29 procentus paveldimų krūties vėžio atvejų. Net kai buvo tiriami dar 20–40 žinomų mutacijų, tik 4–11 proc. Moterų buvo teigiamos. Kitaip tariant, 64–86 procentai moterų, įtariamų paveldimu krūties vėžiu, nustatė neigiamą BRCA mutaciją ir 20–40 kitų.

Ne BRCA1 / BRCA2 šeimos krūties vėžys

Mūsų žinios apie genų mutacijas, keliančias krūties vėžio riziką, vis dar nėra išsamios, tačiau dabar žinome, kad yra bent 72 genų mutacijos, susijusios su paveldimu krūties vėžiu. Manoma, kad šios (ir kitos, dar neatrastos) mutacijos yra atsakingos už 70–90 procentų paveldimų krūties vėžio atvejų, kurių BRCA geno mutacijos yra neigiamos. Šių kitų mutacijų apibūdinimui sukurtas akronimas BRCAX, reiškiantis, kad BRCA1 Su BRCA2 susijęs šeiminis krūties vėžys.

72 genetinės mutacijos, susijusios su paveldimu krūties vėžiu

Žemiau pateikti genetiniai nukrypimai skiriasi pagal jų dažnį, susijusios rizikos dydį, krūties vėžio tipą, su kuriuo jie yra susiję, ir kitus vėžius, susijusius su mutacijomis.

Dauguma šių krūties vėžio savybių (tokių kaip vėžio tipas, estrogeno receptorių būsena ir HER2 būsena) yra panašios į nepaveldimą ar pavienį krūties vėžį, tačiau yra ir išimčių. Pavyzdžiui, kai kurios mutacijos yra stipriau susijusios su trigubu neigiamu krūties vėžiu, įskaitant mutacijas BARDAS1, BRCA1, BRCA2, PALB2irRAD51D.

Kintamumas mutacijų metu

Ne visi žmonės, turintys šias genų mutacijas, nėra vienodi. Apskritai šių genų mutacija gali būti šimtai būdų. Kai kuriais atvejais genas gamins baltymus, kurie slopina naviko augimą, tačiau baltymai neveiks taip gerai, kaip įprasti baltymai. Esant kitoms mutacijoms, baltymas gali ir nesigaminti.

BRCA (trumpa apžvalga palyginimui)

BRCA 1 geno mutacijos ir BRCA2 geno mutacijos yra susijusios su padidėjusia rizika susirgti krūties vėžiu, taip pat su kai kuriais kitais vėžiu, nors abi šios rizikos šiek tiek skiriasi.

Vidutiniškai 72 proc. Moterų, turinčių BRCA1 mutacijas, ir 69 proc. Mutavusių BRCA2 genus, krūties vėžys išsivystys iki 80 metų.

Be to, krūties vėžys, susijęs su šiomis mutacijomis, gali skirtis. Moterų, turinčių BRCA1 mutacijas, krūties vėžys yra labiau trigubai neigiamas. Maždaug 75 proc. Yra neigiami estrogeno receptoriai, taip pat rečiau yra teigiami HER2. Jie taip pat dažniau turi aukštesnį naviko laipsnį. Moterų, turinčių BRCA2 mutacijas, krūties vėžys, priešingai, yra panašus į moterų, kurios nėra BRCA geno mutacijos nešiotojos, vėžį.

Bankomato genas (bankomatų serinas / treonino kinazė)

ATM genas koduoja baltymus, kurie padeda kontroliuoti ląstelių augimo greitį. Jie taip pat padeda atkurti pažeistas ląsteles (ląsteles, kurios patyrė toksinų DNR pažeidimus), aktyvuodamos fermentus, kurie atitaiso šią žalą.

Tiems, kurie turi dvi mutavusio geno kopijas, būdingas nedažnas autosominis recesyvinis sindromas, žinomas kaip ataksija-telangiektazija. Su ataksija-telangiektazija trūkūs baltymai ne tik padidina vėžio riziką, bet ir lemia tai, kad kai kurios smegenų ląstelės miršta per anksti, todėl progresuojantis neurodegeneracinis sutrikimas.

Žmonėms, turintiems tik vieną mutavusį geno kopiją (apytiksliai 1 proc. Gyventojų), per visą gyvenimą rizika susirgti krūties vėžiu yra nuo 20 iki 60 proc.

Manoma, kad žmonės, turintys šią mutaciją, yra linkę į krūties vėžį ankstyvame amžiuje, taip pat į abipusį krūties vėžį.

Krūties vėžio patikra atliekant krūties MRT rekomenduojama pradėti nuo 40 metų, o moterys gali norėti apsvarstyti prevencines mastektomijas. Atrodo, kad žmonės, turintys vieną mutavusį ATM geną, taip pat yra linkę į skydliaukės ir kasos vėžį ir yra jautresni radiacijai.

PALB2

PALB2 geno mutacijos taip pat yra svarbi paveldimo krūties vėžio priežastis. Genas PALB2 koduoja baltymą, kuris kartu su BRCA2 baltymu atstato pažeistą ląstelių DNR. Apskritai krūties vėžio rizika, pasireiškianti PALB2 mutacija, yra net 58 proc., Nors tai gali skirtis priklausomai nuo amžiaus. Moterims, jaunesnėms nei 40 metų, rizika yra vidutiniškai 8–9 kartus, bet vyresnėms nei 60 metų moterims - maždaug 5 kartus.

Tarp tų, kurie turi vieną geno kopiją, 14 proc. Krūties vėžys išsivystys iki 50 metų, o 35 proc. - iki 70 metų (mažiau nei su BRCA mutacijomis).

Žmonėms, kuriems yra PALB2 mutacija ir išsivystęs krūties vėžys, gali būti didesnė rizika mirti nuo šios ligos.

Žmonės, paveldėjusios 2 mutavusio PALB2 geno kopijas, turi tam tikrą Fanconi anemiją, kuriai būdingas labai mažas raudonųjų, baltųjų ir trombocitų kiekis.

2 CHEK

CHEK2 genas koduoja baltymą, kuris suaktyvėja, kai pažeidžiama DNR. Tai taip pat aktyvina kitus genus, susijusius su ląstelių taisymu.

CHEK2 sutrumpinančių mutacijų nešiotojų rizika visam gyvenimui yra 20 proc. Moteriai, kuriai nepažeista giminaitė, 28 proc. Moteriai, kuriai būdingas vienas antrojo laipsnio giminaitis, 34 proc. Moteriai, kuriai būdingas vienas pirmojo laipsnio giminaitis, ir 44 proc. moteris, kurios paveiktas ir pirmo, ir antro laipsnio giminaitis.

Vyrams ir moterims šis genas taip pat padidina gaubtinės žarnos vėžio ir ne Hodžkino limfomos riziką.

CDH1

CDH1 mutacijos sukelia būklę, vadinamą paveldimo skrandžio vėžio sindromu.

Žmonėms, paveldintiems šį geną, viso gyvenimo rizika susirgti skrandžio vėžiu ir iki 52 procentų dėl lobulinio krūties vėžio.

Genas koduoja baltymą (epitelio kadheriną), kuris padeda ląstelėms prilipti (viena iš vėžio ląstelių ir normalių ląstelių skirtumų yra ta, kad vėžinėms ląstelėms trūksta šių sukibimo chemikalų, kurie priverčia jas prilipti). Žmonių, paveldėjusių šią mutaciją, vėžys yra labiau linkęs į metastazes.

PTEN

PTEN geno mutacijos yra viena iš labiausiai paplitusių naviko slopintuvo geno mutacijų. Genas koduoja baltymus, kurie reguliuoja ląstelių augimą, taip pat padeda ląstelėms sulipti.

Atrodo, kad geno mutacijos padidina vėžinių ląstelių lūžio nuo naviko ir metastazių riziką. PTEN yra susijęs su sindromu, vadinamu PTEN hamartomos naviko sindromu, taip pat su Kowdeno sindromu.

Moterims, turinčioms PTEN mutaciją, yra rizika susirgti krūties vėžiu iki 85 proc., Taip pat padidėja gerybinių krūties pokyčių, tokių kaip fibrocistinė liga, adenozė ir intraduktinė papilomatozė, rizika.

Mutacijos taip pat yra susijusios su padidėjusia gimdos vėžio (ir gerybinių gimdos miomų), skydliaukės, storosios žarnos, melanomos ir prostatos vėžio rizika.

Su vėžiu nesusiję simptomai yra didelis galvos dydis (makrocefalija) ir polinkis formuotis gerybiniams navikams, vadinamiems hamartomomis.

STK11

STK11 mutacijos yra susijusios su genetine būkle, vadinama Peutz-Jegherio sindromu. STK11 yra naviką slopinantis genas, susijęs su ląstelių augimu.

Be padidėjusios krūties vėžio rizikos (kurios rizika visam gyvenimui gali siekti iki 50 proc.), Sindromas kelia padidėjusią daugelio vėžio rūšių riziką, kai kurios iš jų apima storosios žarnos vėžį, kasos vėžį, skrandžio vėžį, kiaušidžių vėžį, plaučių vėžį. gimdos vėžys ir dar daugiau.

Su vėžiu nesusijusios būklės, susijusios su mutacija, yra nevėžiniai polipai virškinimo trakte ir šlapimo sistemoje, strazdanos ant veido ir burnos viduje ir kt. Krūties vėžio patikra dažnai rekomenduojama moterims, pradedančioms nuo 20 metų, ir dažnai MRT su mamogramomis ar be jų.

TP53

TP53 genas koduoja baltymus, kurie sustabdo nenormalių ląstelių augimą.

Šios mutacijos yra ypač paplitusios sergant vėžiu įsigijo p53 geno mutacijos nustatomos maždaug 50 procentų vėžio atvejų.

Paveldimos mutacijos yra rečiau pasitaikančios ir susijusios su būklėmis, žinomomis kaip Li-Fraumeni sindromas arba į Li-Fraumeni panašus sindromas (dėl kurio vėžio rizika yra mažesnė). Daugumai žmonių, paveldėjusių mutaciją, iki 60 metų suserga vėžys, be krūties vėžio, yra linkę susirgti kaulų, antinksčių, kasos, storosios žarnos, kepenų, smegenų, leukemijos ir kt. Neretai žmonėms, turintiems mutaciją, išsivysto daugiau nei vienas pirminis vėžys.

Manoma, kad paveldėtos p53 geno mutacijos sudaro apie 1 procentą paveldimo krūties vėžio atvejų. Krūties vėžys, susijęs su mutacija, dažnai yra teigiamas HER2 ir turi aukštą naviko laipsnį.

Lyncho sindromas

Lyncho sindromas arba paveldimas nepolipozinis kolorektalinis vėžys yra susijęs su kelių skirtingų genų, įskaitant PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 ir EPCAM, mutacijomis.

PMS2 ypač siejamas su dviguba krūties vėžio rizika. Genas veikia kaip naviką slopinantis genas, koduojantis baltymą, kuris atstato pažeistą DNR.

Be krūties vėžio, šios mutacijos kelia didelę riziką susirgti storosios žarnos, kiaušidžių, gimdos, skrandžio, kepenų, tulžies pūslės, plonosios žarnos, inkstų ir smegenų vėžiu.

Kitos mutacijos

Yra keletas kitų genų mutacijų, susijusių su padidėjusia krūties vėžio išsivystymo rizika, ir tikimasi, kad artimiausiu metu jų bus atrasta dar daugiau. Kai kurie iš jų apima:

• BRIP1
• BARDAS1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

Krūties vėžys ir genetiniai tyrimai

Šiuo metu galima atlikti BRCA genų mutacijų, taip pat ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B ir TP53 mutacijų tyrimus, tikimasi, kad ši sritis išsiplės. netolimoje ateityje.

Tačiau turint šiuos testus, kyla daug klausimų. Pavyzdžiui, kas gali sirgti paveldimu krūties vėžiu ir kuriuos reikėtų tirti? Ką turėtumėte daryti, jei vieno iš šių genų rezultatai yra teigiami?

Idealiu atveju bet kokie tyrimai turėtų būti atliekami tik gavus genetinio patarėjo patarimų. Tam yra dvi priežastys.

Viena yra tai, kad gali būti pražūtinga, kai sužinai, kad turi mutaciją, dėl kurios gali padidėti rizika, o žmogaus, žinančio rekomenduojamą valdymą ir patikrą, nurodymai yra neįkainojami.

Kaip pažymėta anksčiau, kai kurios mutacijos kelia didelę riziką, o kitos - daug mažesnę riziką. Kai kurios mutacijos gali kelti daugiau rūpesčių anksčiau gyvenime (tarkime, sulaukus 20-ies), o kitoms gali nereikalauti ankstyvos patikros. Genetikos konsultantas gali padėti sužinoti, kas šiuo metu rekomenduojama tikrinant jūsų konkrečią mutaciją, atsižvelgiant į kitus galimus rizikos veiksnius.

Kita priežastis, kodėl genetinis konsultavimas yra toks svarbus, yra ta, kad gali kilti didelė rizika susirgti krūties vėžiu, net jei jūsų rezultatai yra neigiami. Dar daug ko reikia išmokti, o genetinis konsultantas gali padėti pažvelgti į jūsų šeimos istoriją, kad įsitikintumėte, ar, nepaisant neigiamų testų, galite kelti didelę riziką, ir atitinkamai planuoti patikrą.

Genetinis krūties vėžio tyrimas

Parama paveldimam krūties vėžiui

Kaip žmonėms, kuriems diagnozuotas krūties vėžys, reikalinga parama, taip pat reikia palaikymo tiems, kurie turi rizikos didinančius genus. Laimei, yra organizacijų, kurios orientuojasi būtent į žmonių padėtį šioje situacijoje.

Viena organizacija „FORCE“, kuri yra akronimas „Įveikti mūsų vėžio riziką“, siūlo pagalbos liniją, skelbimų lentą ir informaciją tiems, kurie susiduria su paveldimu vėžiu.

Kitos organizacijos ir paramos bendruomenės gali padėti žmonėms susidoroti su sprendimais, susijusiais su paveldimo krūties vėžio diagnoze.

Terminas „vyraujantis asmuo“ buvo sugalvotas JĖGOS apibūdinti žmones, išgyvenančius polinkį į krūties vėžį. Jei susiduriate su tokia situacija, esate ne vienas, o naudodamiesi grotažyme #privivor, daugelį kitų galite rasti „Twitter“ ir kitose socialinės žiniasklaidos priemonėse.

Žodis iš „Wellwell“

Gali būti didžiulis sužinoti apie daugybę skirtingų genų mutacijų, kurios kelia krūties vėžio riziką, išskyrus BRCA mutacijas, tačiau šios „kitos“ mutacijos yra labai svarbios žinant, kad BRCA mutacijos sudaro santykinę mažumą šeimos krūties vėžio. Tuo pačiu metu mokslas, vertinantis paveldimą krūties vėžį, dar tik formuojasi ir yra daug ko išmokti. Jei nerimaujate, galbūt turite mutaciją arba sužinojote, kad tai darote, naudinga sužinoti kuo daugiau. Paveldimos vėžio organizacijos, tokios kaip FORCE, gali ne tik suteikti jums papildomos informacijos, bet ir padėti jums susisiekti su kitais, kurie susiduria su kelione su panašiais klausimais ir rūpesčiais.